肝移植中的內科問題

医生组2

浙江大學醫學院附屬第一醫院肝膽外科　　鄭樹森



　　我國的肝移植經過幾年的探索和奮進，目前已經進入飛速發展的階段。全國每年的肝移植例數可達到1000例，一些單位還成立了專門的肝移植小組和肝移植病區，肝移植事業也更加專業化、規模化。許多肝移植中心手術成功率超過了90%，五年生存率大於70%，移植效果已與國際先進水準接軌。在肝移植蓬勃發展的過程中，我們積累了許多自己的經驗，同時發現了一些依然存在的問題。認識到肝移植是一個系統工程，移植手術的成功才僅僅完成了一個完整工作量的1/10，肝移植圍手術期處理仍然是阻礙受體存活率及移植肝存活率進一步提高的重要原因。因此，重視肝移植手術中的內科問題，積極預防並發癥的發生，工作仍然相當艱巨。



1.感染問題

　　肝移植受者的免疫抑制狀態使其容易受到各種病原微生物的侵襲，且各種感染的臨床表現可以很不典型，多齣現諸如精神萎靡、頭痛、納差、全身肌肉酸痛不適等非特異性症狀，常常容易和排斥反應、外科並發癥混淆。所以一旦懷疑存在感染，應該及時進行必要的檢查明確感染、尋找病原體並著手進行相應的治療，否則可能會產生災難性的後果。控制感染的重點之一要放在預防上。在供體、受體手術、術後監護及術後操作等各個環節均應強調無菌概念。術後早期可根據經驗選擇預防用藥，但注意不可濫用抗生素，以免造成真菌的二重感染。另外必須熟悉各種類型感染好發的時間，如細菌感染多發生於術後早期（<30天）；真菌感染多發生於術後2 個月內，常繼發於應用大劑量免疫抑製劑、廣譜抗生素及外科並發癥造成機體抵抗力下降時；病毒感染多數發生於中期（30~180天），如CMV感染的高峰時間在術後3~8周。另外，發生急性或慢性排斥反應及進行各種有創性操作的時間均是感染發生的高危時期。這些感染好發的時間亦是我們決定預防性用藥時間及療程的依據。

　　我們對108例接受肝移植患者術後早期呼吸系統並發癥的發生與處理進行經驗總結，得齣以下結論：肝移植術後呼吸系統感染主要的原因是全身感染及臟器功能不良所致的全身免疫低下，與全身衰竭所致的咳嗽無力和呼吸驅動無力；氣管插管時間的延長、呼吸系統護理不良是肺部感染的外部原因。術後合理選擇抗生素，維持重要臟器功能、加強營養是預防和治療感染的根本措施；加強呼吸系統護理，吸引痰液時嚴格的無菌操作是預防感染的最關鍵因素。肺不張的常見原因是痰液粘稠，排痰不暢引起的較大支氣管阻塞；稀釋痰液，充分引流，有效的抗感染是預防肺不張的重要措施；肺不張的治療稀釋痰液，加強胸部物理治療是治療肺不張的有效措施，對於咳嗽能力減退的患者，必要時可用纖維支氣管鏡吸痰。呼吸衰竭：原因主要為手術有關的限制性通氣功能障礙和換氣功能障礙，通氣障礙的病因治療包括及時引流胸腔積液，引流腹水，消除腹脹，必要時機械通氣治療；換氣功能障礙主要與肺水腫有關，預防主要在手術的無肝期可以給予適量的血管活性藥物，避免過多的液體輸入，在術中與術後必須控制肺動脈壓25mmHg以下；治療主要應用利尿劑、和血管擴張劑。



2.圍手術期人工肝的應用

　　人工肝支持系統借助於體外機械、化學或生物性裝置，能暫時部分替代肝臟解毒代謝等功能，協助治療肝功能不全或相關疾病。文獻報道ALSS對於肝炎肝硬化和暴發性肝功能衰竭具有重要治療價值，我們的早期研究已證實非生物型人工肝技術能有效降低早中期重型肝炎的病死率。所應用的血漿置換透過聚乙烯膜膜型血漿成份分離器進行，能夠去除含有大量膽紅素、毒素、病毒與致病物質的血漿，並補充蛋白質和凝血因子等必需物質，從而部分代替肝臟的解毒功能和合成功能。所應用的血液灌流器含160g～200g活性炭，依靠其巨大的表面吸附作用，吸附清除血液中內源性和外源性毒素以及芳香族氨基酸、短鏈脂肪酸等物質。而 MARS透過白蛋白透析能去除與白蛋白結合的毒素和小分子毒性物質。以上方法單用或聯合應用，甚至3種以上方法聯合應用均應根據病人具體情況決定。若合併肝性腦病，可選用血漿置換合併血液灌流或MARS；伴有肝腎綜合症時，可選用血漿置換合併血液透析或血液濾過；伴有高膽紅素血症時，選用血漿膽紅素吸附加血液灌流。

　　20世紀中後期以來，現代移植外科與相關學科的發展突飛猛進，肝移植已成為目前臨床上治療肝臟終末期疾病的唯一有效方法，重型病毒性肝炎病人已成為肝移植適應證的重要組成部分。由於重型肝炎病人病情較重，並發癥多且危急，加之長期體質消耗、營養不良、內環境紊亂等原因，在供肝短缺的現狀下，這部分病人往往未能及時實施移植。即使勉強接受移植，其療效亦不滿意。

我們主張，對於決定實施肝移植的晚期重型肝炎病人，應將ALSS作為肝移植術前積極準備的重要部分。供肝缺乏無條件行緊急移植時，應積極實施搶救性ALSS治療來替代肝臟功能，為等待適宜供肝贏得寶貴時間。此外，由於ALSS大大改善了病人術前狀況並增加對手術耐受力，為平穩度過圍手術期創造了條件，有助於降低圍手術期死亡率和各種並發癥發生率。從這個意義上說， ALSS治療一定程度上拓寬了肝移植在晚期重型肝炎上的應用指徵要求，更多的病人有機會透過肝移植獲得新生。

　　但是，對於晚期重型肝炎病人而言，ALSS所提供的仍是過渡性的肝功能支持。許多病人ALSS治療後雖然短期內肝功能等指標明顯好轉，但是往往為一過性，一定時間後這些指標逐漸回升，甚至可以接近或超過首次ALSS治療前水準，因而在移植前需要多次ALSS治療。這提示晚期病人肝細胞壞死程度和區域較大，肝臟再生修復困難，最終仍需施行肝移植。



3.免疫抑製劑的應用

　　各種免疫抑製劑正確的聯合應用，可以最大限度地減少排斥反應的發生率，因此如何合理使用免疫抑製劑是眾所關心的問題。自從80年代初環孢素A（CsA）代替硫唑嘌呤（Aza）成為各種器官移植術後免疫抑制聯合用藥的主角，肝臟移植一年存活率顯著提高，達到70％～90％。肝臟移植後免疫抑製劑選用和治療，各單位用法不盡相同，各有自己的經驗和體會，目前鈣神經素抑製劑始終是肝臟移植後基礎免疫抑制治療的最主要的藥物。臨床上有二種方案可供選擇，即：CsA Aza Pred和FK506 Aza Pred。但是環孢素A常採用CsA Aza Pred 的三聯用藥方案，FK506多采用FK506  Pred 二聯用藥方案， 在FK506  Pred 方案內加入 Aza並不減少排斥反應，反而可能增加副作用。由於新的免疫抑製劑的齣現和不同免疫抑製劑之間的聯合應用，近20年來，肝臟移植後急性排斥反應的發生率已明顯降低。

　　目前尚沒有適用於所有肝臟移植病人的標準的基礎免疫抑制方案，免疫抑制方案的實施也需要個體化。不同類型的受體需選擇不同的方案，在選擇了某一種免疫抑制方案後，也可能由於受體齣現並發癥和毒副作用而需要隨時調整用藥方案。

腎功能不全在肝臟移植受體的術前和術後都十分常見，因此許多肝臟移植中心都在尋找旨在避免腎功能損害的基礎免疫抑制方案，也取得了許多寶貴的經驗。第一種方法是加用霉酚酸酯，以減少FK506或環孢素A的用量。第二種方法是可以先使用OKT3或抗CD25單克隆抗體，以延遲使用FK506或環孢素A。另外一種方法是應用雷帕黴素。雷帕黴素因為其沒有腎毒性，因此十分適用於對FK506或環孢素A耐受性較差的病人。低劑量的FK506和雷帕黴素的聯合應用在這類病人當中也十分具有吸引力。文獻報道當使用雷帕黴素5mg/d，濃度達到7ng/ml時，FK506的用量隻需0.014mg/kg，濃度達到 5ng/ml即可。

　　在丙型肝炎或乙型肝炎病毒感染的病人，在使用大劑量激素或OKT3治療急性排斥反應時，往往容易使肝炎病毒重新激活而使肝炎復發。因此在這類病人也應該考慮其特殊的免疫抑制方案，儘量避免使用OKT3，探求無激素的免疫抑制方案或儘早停用激素。雖然一些研究表明霉酚酸酯可能具有抗病毒的作用，但並沒有在臨床得到證實。

在急性肝功能衰竭的病人肝臟移植後，感染是術後早期死亡的最主要因素，因此可能使用FK506比環孢素A為好。因為有證據表明使用FK506的病人可以減少激素的用量，也可以減少術後感染的發生率。

    目前在肝臟移植術後的免疫抑制方案中，齣現了一個極為重要的現象，那就是逐漸減少激素的用量並停用激素。當今絕大多數的肝臟移植中心都能使肝臟移植受體安全度過圍手術, 1年生存率達到70％～90％，10年生存率也達到了62％。因此目前肝臟移植的重心和注意點不再僅僅集中在移植後近期的生存率和並發癥的防治，而主要著眼於移植後遠期的並發癥和死亡率。透過長期隨訪發現慢性排斥反應隻佔晚期器官功能喪失和病人死亡的一小部分，而與免疫抑製劑相關的並發癥如感染、心血管疾病、復發性疾病和新生腫瘤卻佔了死亡病例的大部分，因此研究肝臟移植術後免疫抑製劑的逐漸減藥便成了十分重要的課題。免疫抑製劑減藥的第一步就是減少激素的用藥方案。在肝臟移植的原發性疾病中，往往存在許多嚴重的並發癥如骨質疏鬆、糖尿病和細菌感染，而應用激素對這些並發癥均有較大的影響。起初，隻有在認為排斥反應可能性很少的長期存活的病人中逐漸停用激素，最近有文獻報道在術後兩周就可以停用激素。更有些移植中心開始應用沒有激素的免疫抑制方案，不過在術後急性排斥反應較易發生的幾周內，需要應用霉酚酸酯、抗胸腺細胞球蛋白或IL-2R阻斷劑等進行誘導。但是自身免疫性肝炎患者在肝移植後常常不能停用激素，對於其他受體早期停用激素對慢性移植物失功的影響還值得進一步研究。








　　我國的肝移植經過幾年的探索和奮進，目前已經進入飛速發展的階段。全國每年的肝移植例數可達到1000例，一些單位還成立了專門的肝移植小組和肝移植病區，肝移植事業也更加專業化、規模化。許多肝移植中心手術成功率超過了90%，五年生存率大於70%，移植效果已與國際先進水準接軌。在肝移植蓬勃發展的過程中，我們積累了許多自己的經驗，同時發現了一些依然存在的問題。認識到肝移植是一個系統工程，移植手術的成功才僅僅完成了一個完整工作量的1/10，肝移植圍手術期處理仍然是阻礙受體存活率及移植肝存活率進一步提高的重要原因。因此，重視肝移植手術中的內科問題，積極預防並發癥的發生，工作仍然相當艱巨。



1.感染問題

　　肝移植受者的免疫抑制狀態使其容易受到各種病原微生物的侵襲，且各種感染的臨床表現可以很不典型，多齣現諸如精神萎靡、頭痛、納差、全身肌肉酸痛不適等非特異性症狀，常常容易和排斥反應、外科並發癥混淆。所以一旦懷疑存在感染，應該及時進行必要的檢查明確感染、尋找病原體並著手進行相應的治療，否則可能會產生災難性的後果。控制感染的重點之一要放在預防上。在供體、受體手術、術後監護及術後操作等各個環節均應強調無菌概念。術後早期可根據經驗選擇預防用藥，但注意不可濫用抗生素，以免造成真菌的二重感染。另外必須熟悉各種類型感染好發的時間，如細菌感染多發生於術後早期（<30天）；真菌感染多發生於術後2 個月內，常繼發於應用大劑量免疫抑製劑、廣譜抗生素及外科並發癥造成機體抵抗力下降時；病毒感染多數發生於中期（30~180天），如CMV感染的高峰時間在術後3~8周。另外，發生急性或慢性排斥反應及進行各種有創性操作的時間均是感染發生的高危時期。這些感染好發的時間亦是我們決定預防性用藥時間及療程的依據。

　　我們對108例接受肝移植患者術後早期呼吸系統並發癥的發生與處理進行經驗總結，得齣以下結論：肝移植術後呼吸系統感染主要的原因是全身感染及臟器功能不良所致的全身免疫低下，與全身衰竭所致的咳嗽無力和呼吸驅動無力；氣管插管時間的延長、呼吸系統護理不良是肺部感染的外部原因。術後合理選擇抗生素，維持重要臟器功能、加強營養是預防和治療感染的根本措施；加強呼吸系統護理，吸引痰液時嚴格的無菌操作是預防感染的最關鍵因素。肺不張的常見原因是痰液粘稠，排痰不暢引起的較大支氣管阻塞；稀釋痰液，充分引流，有效的抗感染是預防肺不張的重要措施；肺不張的治療稀釋痰液，加強胸部物理治療是治療肺不張的有效措施，對於咳嗽能力減退的患者，必要時可用纖維支氣管鏡吸痰。呼吸衰竭：原因主要為手術有關的限制性通氣功能障礙和換氣功能障礙，通氣障礙的病因治療包括及時引流胸腔積液，引流腹水，消除腹脹，必要時機械通氣治療；換氣功能障礙主要與肺水腫有關，預防主要在手術的無肝期可以給予適量的血管活性藥物，避免過多的液體輸入，在術中與術後必須控制肺動脈壓25mmHg以下；治療主要應用利尿劑、和血管擴張劑。



2.圍手術期人工肝的應用

　　人工肝支持系統借助於體外機械、化學或生物性裝置，能暫時部分替代肝臟解毒代謝等功能，協助治療肝功能不全或相關疾病。文獻報道ALSS對於肝炎肝硬化和暴發性肝功能衰竭具有重要治療價值，我們的早期研究已證實非生物型人工肝技術能有效降低早中期重型肝炎的病死率。所應用的血漿置換透過聚乙烯膜膜型血漿成份分離器進行，能夠去除含有大量膽紅素、毒素、病毒與致病物質的血漿，並補充蛋白質和凝血因子等必需物質，從而部分代替肝臟的解毒功能和合成功能。所應用的血液灌流器含160g～200g活性炭，依靠其巨大的表面吸附作用，吸附清除血液中內源性和外源性毒素以及芳香族氨基酸、短鏈脂肪酸等物質。而 MARS透過白蛋白透析能去除與白蛋白結合的毒素和小分子毒性物質。以上方法單用或聯合應用，甚至3種以上方法聯合應用均應根據病人具體情況決定。若合併肝性腦病，可選用血漿置換合併血液灌流或MARS；伴有肝腎綜合症時，可選用血漿置換合併血液透析或血液濾過；伴有高膽紅素血症時，選用血漿膽紅素吸附加血液灌流。

　　20世紀中後期以來，現代移植外科與相關學科的發展突飛猛進，肝移植已成為目前臨床上治療肝臟終末期疾病的唯一有效方法，重型病毒性肝炎病人已成為肝移植適應證的重要組成部分。由於重型肝炎病人病情較重，並發癥多且危急，加之長期體質消耗、營養不良、內環境紊亂等原因，在供肝短缺的現狀下，這部分病人往往未能及時實施移植。即使勉強接受移植，其療效亦不滿意。

我們主張，對於決定實施肝移植的晚期重型肝炎病人，應將ALSS作為肝移植術前積極準備的重要部分。供肝缺乏無條件行緊急移植時，應積極實施搶救性ALSS治療來替代肝臟功能，為等待適宜供肝贏得寶貴時間。此外，由於ALSS大大改善了病人術前狀況並增加對手術耐受力，為平穩度過圍手術期創造了條件，有助於降低圍手術期死亡率和各種並發癥發生率。從這個意義上說， ALSS治療一定程度上拓寬了肝移植在晚期重型肝炎上的應用指徵要求，更多的病人有機會透過肝移植獲得新生。

　　但是，對於晚期重型肝炎病人而言，ALSS所提供的仍是過渡性的肝功能支持。許多病人ALSS治療後雖然短期內肝功能等指標明顯好轉，但是往往為一過性，一定時間後這些指標逐漸回升，甚至可以接近或超過首次ALSS治療前水準，因而在移植前需要多次ALSS治療。這提示晚期病人肝細胞壞死程度和區域較大，肝臟再生修復困難，最終仍需施行肝移植。



3.免疫抑製劑的應用

　　各種免疫抑製劑正確的聯合應用，可以最大限度地減少排斥反應的發生率，因此如何合理使用免疫抑製劑是眾所關心的問題。自從80年代初環孢素A（CsA）代替硫唑嘌呤（Aza）成為各種器官移植術後免疫抑制聯合用藥的主角，肝臟移植一年存活率顯著提高，達到70％～90％。肝臟移植後免疫抑製劑選用和治療，各單位用法不盡相同，各有自己的經驗和體會，目前鈣神經素抑製劑始終是肝臟移植後基礎免疫抑制治療的最主要的藥物。臨床上有二種方案可供選擇，即：CsA Aza Pred和FK506 Aza Pred。但是環孢素A常採用CsA Aza Pred 的三聯用藥方案，FK506多采用FK506  Pred 二聯用藥方案， 在FK506  Pred 方案內加入 Aza並不減少排斥反應，反而可能增加副作用。由於新的免疫抑製劑的齣現和不同免疫抑製劑之間的聯合應用，近20年來，肝臟移植後急性排斥反應的發生率已明顯降低。

　　目前尚沒有適用於所有肝臟移植病人的標準的基礎免疫抑制方案，免疫抑制方案的實施也需要個體化。不同類型的受體需選擇不同的方案，在選擇了某一種免疫抑制方案後，也可能由於受體齣現並發癥和毒副作用而需要隨時調整用藥方案。

腎功能不全在肝臟移植受體的術前和術後都十分常見，因此許多肝臟移植中心都在尋找旨在避免腎功能損害的基礎免疫抑制方案，也取得了許多寶貴的經驗。第一種方法是加用霉酚酸酯，以減少FK506或環孢素A的用量。第二種方法是可以先使用OKT3或抗CD25單克隆抗體，以延遲使用FK506或環孢素A。另外一種方法是應用雷帕黴素。雷帕黴素因為其沒有腎毒性，因此十分適用於對FK506或環孢素A耐受性較差的病人。低劑量的FK506和雷帕黴素的聯合應用在這類病人當中也十分具有吸引力。文獻報道當使用雷帕黴素5mg/d，濃度達到7ng/ml時，FK506的用量隻需0.014mg/kg，濃度達到 5ng/ml即可。

　　在丙型肝炎或乙型肝炎病毒感染的病人，在使用大劑量激素或OKT3治療急性排斥反應時，往往容易使肝炎病毒重新激活而使肝炎復發。因此在這類病人也應該考慮其特殊的免疫抑制方案，儘量避免使用OKT3，探求無激素的免疫抑制方案或儘早停用激素。雖然一些研究表明霉酚酸酯可能具有抗病毒的作用，但並沒有在臨床得到證實。

在急性肝功能衰竭的病人肝臟移植後，感染是術後早期死亡的最主要因素，因此可能使用FK506比環孢素A為好。因為有證據表明使用FK506的病人可以減少激素的用量，也可以減少術後感染的發生率。

    目前在肝臟移植術後的免疫抑制方案中，齣現了一個極為重要的現象，那就是逐漸減少激素的用量並停用激素。當今絕大多數的肝臟移植中心都能使肝臟移植受體安全度過圍手術, 1年生存率達到70％～90％，10年生存率也達到了62％。因此目前肝臟移植的重心和注意點不再僅僅集中在移植後近期的生存率和並發癥的防治，而主要著眼於移植後遠期的並發癥和死亡率。透過長期隨訪發現慢性排斥反應隻佔晚期器官功能喪失和病人死亡的一小部分，而與免疫抑製劑相關的並發癥如感染、心血管疾病、復發性疾病和新生腫瘤卻佔了死亡病例的大部分，因此研究肝臟移植術後免疫抑製劑的逐漸減藥便成了十分重要的課題。免疫抑製劑減藥的第一步就是減少激素的用藥方案。在肝臟移植的原發性疾病中，往往存在許多嚴重的並發癥如骨質疏鬆、糖尿病和細菌感染，而應用激素對這些並發癥均有較大的影響。起初，隻有在認為排斥反應可能性很少的長期存活的病人中逐漸停用激素，最近有文獻報道在術後兩周就可以停用激素。更有些移植中心開始應用沒有激素的免疫抑制方案，不過在術後急性排斥反應較易發生的幾周內，需要應用霉酚酸酯、抗胸腺細胞球蛋白或IL-2R阻斷劑等進行誘導。但是自身免疫性肝炎患者在肝移植後常常不能停用激素，對於其他受體早期停用激素對慢性移植物失功的影響還值得進一步研究。