<p>替比夫定治疗慢性乙肝全球临床试验：治疗 24周HBV DNA分析对耐药预测和管理的意义 南方医科大学南方医院 侯金林</p><p> 随着愈来愈多的核苷(酸)类似物用于临床,一方面慢性乙型肝炎抗病毒治疗方案不断得到优化,核苷(酸)类似物的临床地位得到肯定,另一方面核苷(酸)类似物的耐药问题却日渐突出。目前的临床研究表明,乙型肝炎病毒(HBV)耐药会发生于任何核苷(酸)类似物的治疗过程中,包括拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦和替比夫定。医学界对以下耐药相关问题尚未产生共识:①核苷(酸)类似物耐药定义的统一标准是什么?②在治疗过程中能否评估患者出现耐药的风险,以及何时为最佳评价时机?③用何种方法检测耐药?④一旦出现耐药,应如何处理,加药还是换药?本文将结合几项最新临床研究结果,重点对第2和第4个问题展开进一步讨论。 </p><p> 耐药是核苷(酸)类药物所共有的特征,所有这类药物最终都将出现耐药</p><p> 临床研究表明,拉米夫定的耐药率随治疗时间的延长而增加,1~5年累积耐药率分别为23%、46%、55%、71%和65%(图1)。</p><p> 阿德福韦最初报告治疗1~2年后的耐药率为0%,但其最新处方信息中注明:治疗110~279周后,65例HBeAg阳性初治患者中38例出现病毒学失败(HBV DNA高于最低值1 log10或从未下降至3 log10以下),其中42%(16/38)的患者被证实发生了阿德福韦耐药相关突变;HBeAg阴性初治患者的累积耐药相关突变率在 48、 96、144、192 和240周时分别为 0%、3%、11%、19%和30%。</p><p> 恩替卡韦是目前公认的抑制病毒比较快和强的核苷类似物,对于核苷(酸)类药物初治患者和拉米夫定治疗失败患者,其1年耐药率分别为0%和1%。最近Colonno等在2006年美国肝病研究学会(AASLD) 年会上报告,对拉米夫定难治患者,恩替卡韦的累积临床耐药率在第2、3年分别为10%和25%。虽然在核苷(酸)初治患者中恩替卡韦的3年累积耐药率为1%,但分别约有2%的HBeAg阳性和HBeAg阴性患者发生了病毒学反弹。尽管基因测序未发现常见位点突变,但不能排除其他位点突变的可能。此外,HBeAg阳性患者中有5%无应答患者,因提前中止治疗而未被包含在2年的最终分析中,但这部分患者有很高的HBV DNA水平,容易出现耐药,因此无法估计恩替卡韦2年和3年真实的耐药情况。</p><p> 在本届AASLD年会上公布了替比夫定(telbivudine)的2年结果。104周时根据美国国立卫生研究院(NIH)推荐的耐药定义,即病毒学反弹(高于最低值1 log10)及基因测序证实耐药变异存在,替比夫定组HBeAg阳性和阴性患者累积耐药率分别为21.6%和8.6% </p><p> 对核苷(酸)类似物耐药性的预测</p><p> 新近替比夫定治疗慢性乙肝全球临床试验结果显示,治疗104周时耐药的发生率与24周时的病毒抑制程度具有显著的相关性,即24周时病毒载量小于检测下限 (300 copies/ml)的患者在104周的耐药发生率显著低于24周时HBV DNA>103 copies/ml的患者,替比夫定组在24周HBV DNA<300 copies/ml的患者, 104周时HBeAg阳性和阴性患者的耐药率分别为4%和2%(图2),说明治疗24周分析HBV DNA结果对耐药预测管理具有重要的临床意义。</p><p> 先前对于拉米夫定和阿德福韦的研究中也得出过类似的结论。在接受拉米夫定治疗的患者中,对HBV DNA抑制效果不够充分者发生拉米夫定耐药的危险升高。治疗6个月后HBV DNA >103拷贝/ml已被确定是发生拉米夫定耐药的危险因素。另外一项研究发现,159例患者接受了拉米夫定治疗,6个月时HBV DNA>104 拷贝/ml的患者最终64%发生了耐药(中位随访时间29.6个月),而HBV DNA≤103 拷贝/ml的患者比率仅为13%(图3)。</p><p> 图3 更显著地早期抑制HBV DNA与减少耐药有关</p><p> 另一项研究显示,HBeAg阴性患者接受阿德福韦治疗144周后,第48周时HBV DNA水平>106 拷贝/ml的患者有67%发生了耐药(图4)。 </p><p> 耐药发生后的处理方法</p><p> 由于越来越多的核苷(酸)类似物用于临床,拉米夫定耐药的处理有了很大改善,特别是对拉米夫定耐药患者改用阿德福韦的疗效有较多报告。但最近的两项研究表明,给拉米夫定耐药患者加用阿德福韦比转换成阿德福韦单药治疗,可更有效降低病毒学反弹和基因型耐药的风险。</p><p> 2006年AASLD年会上,意大利研究者报告了一项非随机、回顾或前瞻性、多中心、队列研究。结果显示,在588例拉米夫定耐药HBeAg阴性患者中,阿德福韦和拉米夫定联用优于阿德福韦单药治疗。 2002 至 2004 年间,所有患者在意大利的 31个中心接受平均24 个月的阿德福韦治疗,平均年龄54岁,85%为男性, 49% 肝硬化;303例(52%)患者从拉米夫定改为阿德福韦单药组,另外285例(48%)加用阿德福韦而不停用拉米夫定(联用组)。结果发现,第6和12个月的HBV DNA检测不到比例在阿德福韦单药治疗组分别为47
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发表于 2008-4-26 01:57:29