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由于不同临床试验所得出的结果偏差,给临床上经常遇到的问题带来认识上的困惑,尤其是大家关注的热点问题。如人表皮生长因子受体-2(HER2)阳性或激素受体阴性乳腺癌在完成含蒽环类化疗方案[A(E)C,多柔比星 (表柔比星) 环磷酰胺]之后再加紫杉类是否会获得更大益处?又由于分子生物学技术的发展,给医学领域带来了令人吃惊和震撼的进步,我们已经沿用了几十年的肿瘤TNM分期系统受到挑战,已经不能满足帮助或指导我们制定肿瘤治疗计划和判断预后的作用。以蛋白质表达为基础的分子分型开始逐渐占据重要地位,就乳腺癌而言,雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、HER2表达水平越来越成了乳腺癌治疗和判断预后的重要分子基础。最近在《新英格兰医学杂志》上发表的关于“淋巴结阳性乳腺癌HER2表达状态及其对紫杉醇辅助化疗的反应”文章解答了部分相关热点问题,本文就此文及相关的热点问题做一综述。
HER2及激素受体状态对紫杉醇疗效的影响
HER2过表达可以预测乳腺癌的转归,已经被越来越多的研究证实,约20%~30%的乳腺癌HER2过表达,无论HER2 过表达还是扩增都可以作为判断乳腺癌预后差的指标,尤其是淋巴结阳性的乳腺癌。
目前我们已经知道,HER2过表达乳腺癌对CMF(环磷酰胺 甲氨蝶呤 5氟尿嘧啶)耐药,对含蒽环类方案敏感,那么,HER2过表达与含紫杉类方案辅助化疗的疗效相关性又如何呢?这成了许多学术会议上讨论的热点,也是临床上遇到的实际问题。最近在《新英格兰医学杂志》上发表的关于“淋巴结阳性乳腺癌HER2表达状态及其对紫杉醇(泰素)辅助化疗的反应”一文则解答了部分相关问题。
CALGB9344和INT0148研究近10年的随访结果显示,淋巴结阳性乳腺癌患者接受AC 泰素序贯辅助化疗较单纯AC化疗明显改善了无病生存(DFS)和总生存(OS),复发和死亡的风险比分别为0.81[95% 置信空间(CI)为0.73~0.91,P<0.001]和0.81(95% CI 为0.72~0.92,P=0.001)。
在这篇发表于《新英格兰医学杂志》的报道中,研究者随机选取了入组CALGB9344研究3121例患者中的1500例患者,并且对其中1322例患者的组织标本进行了HER2检测。
该研究的多变量分析显示,在HER2阳性与加上泰素序贯辅助治疗之间的相互作用中,患者复发和死亡的风险比(HR)分别为0.59和0.57,差异均达到明显统计学意义(P=0.01)。
由于乳腺癌激素受体阳性是化疗疗效的一个阴性预测指标,所以研究者进行了一个基于HER2和激素受体状态评估泰素治疗效益的探究性分析。在这个分析中,对于HER2阳性患者,无论受体状态如何,加入泰素序贯治疗均改善了无病生存(如图C、D)。换言之,HER2阳性乳腺癌的辅助化疗方案应该包括紫杉醇(泰素)。(1)但在HER2阴性且ER阳性的患者中,泰素序贯治疗未产生明显获益(图B)。这里值得注意的是在HER2阴性、ER阴性的患者中,加入泰素序贯治疗也显示出明显的无病生存获益(图A)。
在1985~1997年间,癌症和白血病协作组(CALGB)所进行的3项临床试验(CALGB8541、CALGB9344、CALGB9741)的集合分析也显示,激素受体阴性患者接受研究方案[高剂量CAF(环磷酰胺600 mg/m2,多柔比星 60 mg/m2,5氟尿嘧啶600 mg/m2],泰素序贯治疗和含泰素剂量密集方案治疗较对照组的生存获益均要超过激素受体阳性患者。(2)但是值得注意的是,在这些研究中,这种生存的差异不仅仅局限于激素受体阴性的亚组患者,提示激素受体状态不是预测泰素序贯治疗或剂量密集化疗获益的绝对指标。而HER2的评估则能更进一步优化对于化疗获益的预测。
那么ER阴性患者为什么更能从辅助化疗中获益呢?2006年JAMA上发表的一篇综述,(2)综合分析了上面3个临床试验根据ER状态分层的风险变化。结果显示,ER阴性乳腺癌复发的最高风险≥15%,而且基本发生在最初的3~5年,以后则稳定在一个很低的水平,所以一旦这类患者能从化疗中获益,在早期不复发,以后复发的风险则大大降低,一部分人甚至可能会治愈。所以在制定受体阴性乳腺癌化疗方案时要强化,可考虑在蒽环类方案的基础上加入紫杉类或应用剂量密集方案。而受体阳性乳腺癌复发的最高风险≤10%,但是这种复发的风险和比例贯穿整个疾病过程,所以受体阳性化疗固然重要,但随后的内分泌治疗也需要格外关注。
基于该项回顾性的研究分析,我们是否应该改变目前的治疗实践呢?研究者Daniel Hayes博士在文章中陈述道“尽管我们的研究显示出这些患者(HER2阴性、ER阳性)能够在AC化疗后避免泰素序贯治疗的不良反应,但在应用于临床实践之前,我们的结果需要得到进一步的验证”。
针对这篇研究报道,众多国际知名乳腺癌专家均进行了评述(ASCO会员通讯)。其中Dana-Farber癌症研究所乳腺肿瘤中心主任Eric Winer博士认为,由于探究紫杉类临床疗效与HER2和ER状态的其他临床试验的结果不一致,故该项研究结果不应导致目前临床实践的改变。而M.D. Anderson 癌症中心乳腺肿瘤系主席及ASCO前任主席Gabriel Hortobagyi教授也认为:“这是一个有趣的临床研究,但就改变目前我们治疗患者的方法而言其还不成熟”。ASCO癌症委员会主席Julie Gralow则进一步阐述道“直到我们能确定哪些患者能安全地规避辅助化疗,目前肿瘤医师不应该改变治疗患者的实践”。
化疗药物和给药方案对疗效的影响
乳腺癌辅助化疗的发展经历了三个阶段(或称三代药物)。第一代为CMF×4或AC×4;第二代包括 FAC、FEC方案[5氟尿嘧啶 多柔比星 (表柔比星) 环磷酰胺]或AC序贯泰素3周方案;而在第三代中,紫杉类药物广泛地与蒽环类方案相结合,包括DAC(多西他赛 AC)、FEC序贯紫杉类(泰素周疗或多西他赛)及含泰素的剂量密集方案。从adjuvantonline.com得到的资料显示,若10年时乳腺癌患者死亡的风险为30%,则每一代的化疗方案均能在不同程度上使患者获益(表1)。而值得注意的是,无论患者绝经状况,ER阴性组应用第三代方案辅助化疗对患者死亡风险的降低要优于ER阳性组,也要优于第二代或第一代化疗方案的疗效。
乳腺癌化疗给药方式上也经历了从常规的3周疗法到密集的2周方案和泰素周疗的进展。CALGB9741研究比较了含泰素的剂量密集2周方案和常规3周疗法的疗效,结果显示,剂量密集方案的无病生存[危险比(RR)为0.74,P=0.0072]和总生存(RR为0.69,P=0.0014)均要明显优于3周方案。
Martin等在2005年圣安东尼乳腺癌会议(SABCS)上报告了GEICAM9906研究结果,该研究比较了FEC与FEC序贯泰素周疗的疗效,结果也显示出序贯泰素周疗组疗效增加:无病生存在周疗组与对照组为79%对92%,P=0.008。而E1199 临床试验则得出泰素每周疗法优于泰素3周疗法的结论。
从以上的研究我们不难发现,基于肿瘤细胞动力学改变的给药方案可改善疗效,同时应用更为有效的化疗药物可进一步提高疗效。在这篇发表于《新英格兰医学杂志》的文章中,标准剂量多柔比星(60 mg/m2)加环磷酰胺的基础上再增加多柔比星的剂量(75 mg/m2、90 mg/m2)并没有改善疗效。在HER2阳性组,接受60 mg/m2和90 mg/m2多柔比星治疗的患者5年无病生存率分别为63%(95% CI为52~76)和63%(95% CI为53~73);而HER2阴性组则为72%(95% CI为67~77)和69%(95% CI为64~74),疗效并没有随剂量增加而提高。而在序贯泰素组则观察到明显的疗效改善,可以说目前乳腺癌辅助化疗最大获益无疑是蒽环类和紫杉类的联合应用。
化疗药物与靶向药物的联合,更大幅度地提高了疗效,其经典的临床试验NSABP B-31/NCCTGN9831研究随访4年的结果显示,与对照组相比,AC序贯泰素联合曲妥珠单抗明显改善了无病生存(85.3% 对67.1%,P<0.0001)和总生存(91.4% 对86.6%,P=0.015)。毫无疑问,随着曲妥珠单抗等靶向药物的应用,HER2 阳性乳腺癌的预后也将得到了极大的改善。(4)
推荐两种预测化疗疗效的方法
(1)www.adjuvantonline.com:该网站是一个面向全球开放的网络系统,设计合理、使用简单,只要输入患者的信息包括年龄、肿瘤大小、淋巴结状态、ER和PR状态、合并的其他疾病(这里需要提到的是合并症,有时患者没有合并症,可以输入体格状态是体弱还是体质好),之后系统会自动显示10年的复发风险及各种治疗预期所产生的效益。这样的方式可以帮助医生思考,并能与患者进行更好的沟通,以期提供给患者更佳的治疗。图3显示www.adjuvantonline.com的界面。
(2)基因分析<img src="images/smilies/tongue.gif" smilieid="7" border="0" alt="" />aik等(5)采用逆转录-多聚酶链式反应(RT-PCR)方法发现,利用21个基因(包括16个肿瘤基因和5个参考基因)可以对乳腺癌患者的复发风险进行评分,称为Oncotype DXTM,这些基因包括:促进增殖基因(ki-67,STK15,survivin,cyclin B1,MYBL2);促进肿瘤侵袭基因(Stromolysin 3,Cathepsin L2);激素相关基因(ER,PGR,Bc12);HER2相关基因(SCUBE2,HER2)等;5个参考基因:Beta-actin,GAPDH,RPLPO,GUS,TFRC。用以上的基因经过计算得出复发评分(RS,Recurrence Score),结果分成3组,分别为低危险组(RS<18),中度危险组(18≤RS<31)和高危组(RS≥31)。目前这些结果通过NSABP B-20临床试验得到一些验证(图4)。
结论
1. 淋巴结阳性且HER2 阳性乳腺癌,无论激素受体状态如何,均可从AC4个周期化疗后序贯应用泰素中获益;
2. 淋巴结阳性、HER2阴性且激素受体阳性的乳腺癌患者在完成4个周期AC化疗后再序贯应用泰素3周方案获益不大。但在其结果得到进一步验证之前,目前并不主张改变治疗实践;
3. HER2表达状态与阿霉素剂量提高的疗效之间无明显相关性;
4. 在治疗中要更多地考虑肿瘤的生物学行为及蛋白质水平的特点,无论是激素受体还是HER2都是不同意义的靶向治疗靶点;
5. 网络和基因检测方法不失为有用的临床工具。
参考文献:
1. Daniel F. Hayes,et al.Her2 and response to paclitaxel in node-positive breast cancer. N Engl J Med 2007; 357:1496-1506
2. Berry, D. A. et al. Estrogen-receptor status and outcomes of modern chemotherapy for patients with node-positive breast cancer. JAMA 2006; 295:1658-1667
3. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group(EBCTCG), Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005; 365:1687-1717
4. Romond, E. H. et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1673-1684
5. Paik S, et al, A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node-negative breast cancer. N Engl J Med 2004; 351(27):2817-2826
HER2及激素受体状态对紫杉醇疗效的影响
HER2过表达可以预测乳腺癌的转归,已经被越来越多的研究证实,约20%~30%的乳腺癌HER2过表达,无论HER2 过表达还是扩增都可以作为判断乳腺癌预后差的指标,尤其是淋巴结阳性的乳腺癌。
目前我们已经知道,HER2过表达乳腺癌对CMF(环磷酰胺 甲氨蝶呤 5氟尿嘧啶)耐药,对含蒽环类方案敏感,那么,HER2过表达与含紫杉类方案辅助化疗的疗效相关性又如何呢?这成了许多学术会议上讨论的热点,也是临床上遇到的实际问题。最近在《新英格兰医学杂志》上发表的关于“淋巴结阳性乳腺癌HER2表达状态及其对紫杉醇(泰素)辅助化疗的反应”一文则解答了部分相关问题。
CALGB9344和INT0148研究近10年的随访结果显示,淋巴结阳性乳腺癌患者接受AC 泰素序贯辅助化疗较单纯AC化疗明显改善了无病生存(DFS)和总生存(OS),复发和死亡的风险比分别为0.81[95% 置信空间(CI)为0.73~0.91,P<0.001]和0.81(95% CI 为0.72~0.92,P=0.001)。
在这篇发表于《新英格兰医学杂志》的报道中,研究者随机选取了入组CALGB9344研究3121例患者中的1500例患者,并且对其中1322例患者的组织标本进行了HER2检测。
该研究的多变量分析显示,在HER2阳性与加上泰素序贯辅助治疗之间的相互作用中,患者复发和死亡的风险比(HR)分别为0.59和0.57,差异均达到明显统计学意义(P=0.01)。
由于乳腺癌激素受体阳性是化疗疗效的一个阴性预测指标,所以研究者进行了一个基于HER2和激素受体状态评估泰素治疗效益的探究性分析。在这个分析中,对于HER2阳性患者,无论受体状态如何,加入泰素序贯治疗均改善了无病生存(如图C、D)。换言之,HER2阳性乳腺癌的辅助化疗方案应该包括紫杉醇(泰素)。(1)但在HER2阴性且ER阳性的患者中,泰素序贯治疗未产生明显获益(图B)。这里值得注意的是在HER2阴性、ER阴性的患者中,加入泰素序贯治疗也显示出明显的无病生存获益(图A)。
在1985~1997年间,癌症和白血病协作组(CALGB)所进行的3项临床试验(CALGB8541、CALGB9344、CALGB9741)的集合分析也显示,激素受体阴性患者接受研究方案[高剂量CAF(环磷酰胺600 mg/m2,多柔比星 60 mg/m2,5氟尿嘧啶600 mg/m2],泰素序贯治疗和含泰素剂量密集方案治疗较对照组的生存获益均要超过激素受体阳性患者。(2)但是值得注意的是,在这些研究中,这种生存的差异不仅仅局限于激素受体阴性的亚组患者,提示激素受体状态不是预测泰素序贯治疗或剂量密集化疗获益的绝对指标。而HER2的评估则能更进一步优化对于化疗获益的预测。
那么ER阴性患者为什么更能从辅助化疗中获益呢?2006年JAMA上发表的一篇综述,(2)综合分析了上面3个临床试验根据ER状态分层的风险变化。结果显示,ER阴性乳腺癌复发的最高风险≥15%,而且基本发生在最初的3~5年,以后则稳定在一个很低的水平,所以一旦这类患者能从化疗中获益,在早期不复发,以后复发的风险则大大降低,一部分人甚至可能会治愈。所以在制定受体阴性乳腺癌化疗方案时要强化,可考虑在蒽环类方案的基础上加入紫杉类或应用剂量密集方案。而受体阳性乳腺癌复发的最高风险≤10%,但是这种复发的风险和比例贯穿整个疾病过程,所以受体阳性化疗固然重要,但随后的内分泌治疗也需要格外关注。
基于该项回顾性的研究分析,我们是否应该改变目前的治疗实践呢?研究者Daniel Hayes博士在文章中陈述道“尽管我们的研究显示出这些患者(HER2阴性、ER阳性)能够在AC化疗后避免泰素序贯治疗的不良反应,但在应用于临床实践之前,我们的结果需要得到进一步的验证”。
针对这篇研究报道,众多国际知名乳腺癌专家均进行了评述(ASCO会员通讯)。其中Dana-Farber癌症研究所乳腺肿瘤中心主任Eric Winer博士认为,由于探究紫杉类临床疗效与HER2和ER状态的其他临床试验的结果不一致,故该项研究结果不应导致目前临床实践的改变。而M.D. Anderson 癌症中心乳腺肿瘤系主席及ASCO前任主席Gabriel Hortobagyi教授也认为:“这是一个有趣的临床研究,但就改变目前我们治疗患者的方法而言其还不成熟”。ASCO癌症委员会主席Julie Gralow则进一步阐述道“直到我们能确定哪些患者能安全地规避辅助化疗,目前肿瘤医师不应该改变治疗患者的实践”。
化疗药物和给药方案对疗效的影响
乳腺癌辅助化疗的发展经历了三个阶段(或称三代药物)。第一代为CMF×4或AC×4;第二代包括 FAC、FEC方案[5氟尿嘧啶 多柔比星 (表柔比星) 环磷酰胺]或AC序贯泰素3周方案;而在第三代中,紫杉类药物广泛地与蒽环类方案相结合,包括DAC(多西他赛 AC)、FEC序贯紫杉类(泰素周疗或多西他赛)及含泰素的剂量密集方案。从adjuvantonline.com得到的资料显示,若10年时乳腺癌患者死亡的风险为30%,则每一代的化疗方案均能在不同程度上使患者获益(表1)。而值得注意的是,无论患者绝经状况,ER阴性组应用第三代方案辅助化疗对患者死亡风险的降低要优于ER阳性组,也要优于第二代或第一代化疗方案的疗效。
乳腺癌化疗给药方式上也经历了从常规的3周疗法到密集的2周方案和泰素周疗的进展。CALGB9741研究比较了含泰素的剂量密集2周方案和常规3周疗法的疗效,结果显示,剂量密集方案的无病生存[危险比(RR)为0.74,P=0.0072]和总生存(RR为0.69,P=0.0014)均要明显优于3周方案。
Martin等在2005年圣安东尼乳腺癌会议(SABCS)上报告了GEICAM9906研究结果,该研究比较了FEC与FEC序贯泰素周疗的疗效,结果也显示出序贯泰素周疗组疗效增加:无病生存在周疗组与对照组为79%对92%,P=0.008。而E1199 临床试验则得出泰素每周疗法优于泰素3周疗法的结论。
从以上的研究我们不难发现,基于肿瘤细胞动力学改变的给药方案可改善疗效,同时应用更为有效的化疗药物可进一步提高疗效。在这篇发表于《新英格兰医学杂志》的文章中,标准剂量多柔比星(60 mg/m2)加环磷酰胺的基础上再增加多柔比星的剂量(75 mg/m2、90 mg/m2)并没有改善疗效。在HER2阳性组,接受60 mg/m2和90 mg/m2多柔比星治疗的患者5年无病生存率分别为63%(95% CI为52~76)和63%(95% CI为53~73);而HER2阴性组则为72%(95% CI为67~77)和69%(95% CI为64~74),疗效并没有随剂量增加而提高。而在序贯泰素组则观察到明显的疗效改善,可以说目前乳腺癌辅助化疗最大获益无疑是蒽环类和紫杉类的联合应用。
化疗药物与靶向药物的联合,更大幅度地提高了疗效,其经典的临床试验NSABP B-31/NCCTGN9831研究随访4年的结果显示,与对照组相比,AC序贯泰素联合曲妥珠单抗明显改善了无病生存(85.3% 对67.1%,P<0.0001)和总生存(91.4% 对86.6%,P=0.015)。毫无疑问,随着曲妥珠单抗等靶向药物的应用,HER2 阳性乳腺癌的预后也将得到了极大的改善。(4)
推荐两种预测化疗疗效的方法
(1)www.adjuvantonline.com:该网站是一个面向全球开放的网络系统,设计合理、使用简单,只要输入患者的信息包括年龄、肿瘤大小、淋巴结状态、ER和PR状态、合并的其他疾病(这里需要提到的是合并症,有时患者没有合并症,可以输入体格状态是体弱还是体质好),之后系统会自动显示10年的复发风险及各种治疗预期所产生的效益。这样的方式可以帮助医生思考,并能与患者进行更好的沟通,以期提供给患者更佳的治疗。图3显示www.adjuvantonline.com的界面。
(2)基因分析<img src="images/smilies/tongue.gif" smilieid="7" border="0" alt="" />aik等(5)采用逆转录-多聚酶链式反应(RT-PCR)方法发现,利用21个基因(包括16个肿瘤基因和5个参考基因)可以对乳腺癌患者的复发风险进行评分,称为Oncotype DXTM,这些基因包括:促进增殖基因(ki-67,STK15,survivin,cyclin B1,MYBL2);促进肿瘤侵袭基因(Stromolysin 3,Cathepsin L2);激素相关基因(ER,PGR,Bc12);HER2相关基因(SCUBE2,HER2)等;5个参考基因:Beta-actin,GAPDH,RPLPO,GUS,TFRC。用以上的基因经过计算得出复发评分(RS,Recurrence Score),结果分成3组,分别为低危险组(RS<18),中度危险组(18≤RS<31)和高危组(RS≥31)。目前这些结果通过NSABP B-20临床试验得到一些验证(图4)。
结论
1. 淋巴结阳性且HER2 阳性乳腺癌,无论激素受体状态如何,均可从AC4个周期化疗后序贯应用泰素中获益;
2. 淋巴结阳性、HER2阴性且激素受体阳性的乳腺癌患者在完成4个周期AC化疗后再序贯应用泰素3周方案获益不大。但在其结果得到进一步验证之前,目前并不主张改变治疗实践;
3. HER2表达状态与阿霉素剂量提高的疗效之间无明显相关性;
4. 在治疗中要更多地考虑肿瘤的生物学行为及蛋白质水平的特点,无论是激素受体还是HER2都是不同意义的靶向治疗靶点;
5. 网络和基因检测方法不失为有用的临床工具。
参考文献:
1. Daniel F. Hayes,et al.Her2 and response to paclitaxel in node-positive breast cancer. N Engl J Med 2007; 357:1496-1506
2. Berry, D. A. et al. Estrogen-receptor status and outcomes of modern chemotherapy for patients with node-positive breast cancer. JAMA 2006; 295:1658-1667
3. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group(EBCTCG), Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005; 365:1687-1717
4. Romond, E. H. et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1673-1684
5. Paik S, et al, A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node-negative breast cancer. N Engl J Med 2004; 351(27):2817-2826 |
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发表于 2008-4-19 14:28:31