近10年来,科研和制药机构对研发有效镇咳治疗的兴趣与日俱增。近期或当前正在进行研究的有潜力镇咳药有以下几类。
作用于中枢位点的潜在镇咳药
选择性阿片受体激动剂和类阿片受体激动剂
通常使用的咳嗽抑制剂包括麻醉性镇咳药,如可待因等。这类药物是μ-阿片受体激动剂。遗憾的是作为镇咳药,可待因常常无效。而且,它往往伴随患者不能耐受的不良作用,如镇静作用,以及恶心、便秘等胃肠道症状及耐药和滥用的可能性。因为存在多种阿片受体亚型,所以人们正在寻找被认为是高效镇咳药的非μ-阿片受体激动剂。
δ-阿片受体选择性激动剂已被研发出,且动物实验表明它能够抑制咳嗽。有研究表明,δ-阿片受体有不同的亚型,且发挥着不同的作用。已表明δ(1)-阿片受体亚型可抑制由μ-和κ-阿片受体介导的镇咳作用,这提示该特异性受体亚型拮抗剂作为可能的镇咳药物具有潜在性价值。而动物研究发现,σ-阿片受体与中枢性咳嗽抑制的机制有关,这提示该受体的激动剂是潜在的镇咳药。
有研究发现,阿片受体样(NOP)受体存在于肺组织中,并遍及哺乳动物中枢和外周神经系统。孤啡肽FQ是NOP受体的内源性阿片样肽的配体。因为结构的原因,它并不结合经典的阿片受体。有研究表明,孤啡肽FQ可抑制猫的机械刺激性咳嗽及豚鼠的辣椒素诱导性咳嗽。新近研究表明,一种新颖的非肽类NOP激动剂(RO-64-6198)可抑制豚鼠的辣椒素诱导性咳嗽。
5-羟色胺受体激动剂
有研究表明,5-羟色胺(5-HT)能抑制健康人的咳嗽反射。随后的研究发现,应用5-HT受体拮抗剂苯噻啶预处理可减弱吗啡的抗辣椒素诱导性咳嗽效果,这提示激活5-HT受体可能有镇咳作用。
应进一步研究5-HT受体的药理学,及该类受体与咳嗽反射的关系,这可能有利于开发有效的镇咳药物,并避免当前应用的阿片类麻醉剂难以耐受的不良作用。
γ-氨基丁酸(GABA)激动剂
中枢抑制性神经递质[γ-氨基丁酸(GABA)]同样存在于包括肺组织在内的外周组织。有研究表明,在动物(猫和豚鼠)、志愿者、颈髓损伤患者及少量慢性顽固性咳嗽患者中,巴氯芬作为GABA-B受体激动剂可抑制咳嗽。
遗憾的是,巴氯芬的镇静作用限制了它作为镇咳药长期应用。探索有效的而无镇静作用的GABA-B激动剂可能有助于开发有效的临床镇咳药物。
作用于外周位点的潜在镇咳药
瞬时受体电位香草素1型受体(TRPV1)拮抗剂
辣椒素(一种从红辣椒中提取的刺激性香草素复合物)常作为致咳试剂应用在动物和人体的咳嗽研究中。辣椒素可激活TRPV1离子通道,进一步触发中枢和外周神经末梢神经肽释放,并介导一系列反应,如疼痛感、神经源性炎症、平滑肌收缩及咳嗽等。
动物研究结果已充分证明,TRPV1受体与咳嗽相关。
例如,暴露于二氧化硫的豚鼠会使节状神经节细胞中TRPV1介导的反应增强,并增强辣椒素诱导的咳嗽。此外,最近有研究表明,TRPV1拮抗剂不仅能抑制卵蛋白致敏豚鼠中抗原诱导的咳嗽,而且能抑制辣椒素和柠檬酸诱导的咳嗽。
最近有研究证实,在多种病因导致慢性咳嗽患者的气道中TRPV1表达增加,并与辣椒素增强的咳嗽反应相关。该发现证实,TRPV1在咳嗽病理机制中发挥重要作用,并提示拮抗TRPV1受体是一个潜在的咳嗽治疗靶点。
内源性大麻素类
已有研究证实,位于气道神经的大麻素受体至少有2种类型(CB1和CB2)。有动物研究发现,内源性大麻素(花生四烯乙醇胺)通过外周CB1受体发挥双重作用,它能显著抑制辣椒素诱导的咳嗽和支气管痉挛,但是它也能在没有迷走神经的参与下诱导支气管痉挛。这表明,花生四烯乙醇胺能同时刺激大麻素受体和TRPV1受体。
在豚鼠实验中,TRPV1受体拮抗剂capsazepine能够抑制花生四烯乙醇胺诱导的咳嗽,这表明花生四烯乙醇胺通过激活TRPV1受体介导咳嗽。然而,也有研究发现,另一种CB1受体激动剂(WIN 55212-2)对小鼠具有明确的镇咳作用。
到目前为止,虽然有关CB1受体激动剂镇咳效果的研究结果不一致,但近期研究表明,CB2受体激动剂对豚鼠柠檬酸诱导性咳嗽有抑制作用,它不通过CB1介导的效应发挥作用,该类制剂可能是潜在的有效咳嗽抑制剂。
速激肽受体拮抗剂
速激肽是一组神经肽递质,包括P物质和神经激肽。有动物研究表明,神经激肽通过刺激它的3个受体亚型(NK1, NK2和NK3)与气道高反应性、神经源性炎症和咳嗽的发病机制相关。部分动物实验已表明,上述3个受体亚型的拮抗剂具有镇咳作用。
虽然早期研究不能证明NK1受体拮抗剂的镇咳效果,但随后的一系列试验发现新近开发的NK1受体拮抗剂不仅能抑制狗机械刺激性咳嗽,而且能抑制豚鼠柠檬酸诱导的咳嗽和气道阻塞。近期的人体研究发现,速激肽与咳嗽病理机制具有一定的相关性,因此速激肽受体拮抗剂可以作为潜在的有效镇咳药物。
钾通道开放剂
有动物研究表明,激活钾通道可抑制气道感觉神经活动性,调节这类通道可抑制实验诱导的咳嗽。在体外,苯丙咪唑基复合物NS1619(一种电导钙激活钾通道开放剂)可抑制豚鼠气道Aδ和C类纤维的神经电活动发放,它也可抑制清醒豚鼠柠檬酸诱导的咳嗽。
有研究表明,在豚鼠中,2种ATP敏感的钾通道开放剂(吡那地尔和莫吉司坦)可抑制辣椒素诱导的咳嗽。还有研究表明,在大鼠中另一种钾通道开放剂(色满卡林)可抑制辣椒素诱导的咳嗽,但其作用机制中与钾通道激活无关。
另有研究表明,在豚鼠中,钾通道开放剂levcromkalim 和 BRL 55834可抑制柠檬酸诱导的咳嗽,并呈剂量相关性,但其机制包括刺激非ATP敏感性的选择性钾通道。
缓激肽受体拮抗剂
缓激肽属于炎性肽类[通常被血管紧张素转化酶(ACE)降解],它参与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)诱导的咳嗽机制。一种缓激肽B2受体拮抗剂——艾替班特可预防豚鼠ACEI诱导的咳嗽反射敏感性增强。这提示,缓激肽B2受体拮抗剂对人咳嗽的潜在治疗作用。
然而,随后的一项豚鼠研究表明,ACEI诱导的咳嗽反射高敏感性能够被另一种缓激肽B1受体拮抗剂所抑制,而艾替班特则不能。
作用于中枢位点的潜在镇咳药
选择性阿片受体激动剂和类阿片受体激动剂
通常使用的咳嗽抑制剂包括麻醉性镇咳药,如可待因等。这类药物是μ-阿片受体激动剂。遗憾的是作为镇咳药,可待因常常无效。而且,它往往伴随患者不能耐受的不良作用,如镇静作用,以及恶心、便秘等胃肠道症状及耐药和滥用的可能性。因为存在多种阿片受体亚型,所以人们正在寻找被认为是高效镇咳药的非μ-阿片受体激动剂。
δ-阿片受体选择性激动剂已被研发出,且动物实验表明它能够抑制咳嗽。有研究表明,δ-阿片受体有不同的亚型,且发挥着不同的作用。已表明δ(1)-阿片受体亚型可抑制由μ-和κ-阿片受体介导的镇咳作用,这提示该特异性受体亚型拮抗剂作为可能的镇咳药物具有潜在性价值。而动物研究发现,σ-阿片受体与中枢性咳嗽抑制的机制有关,这提示该受体的激动剂是潜在的镇咳药。
有研究发现,阿片受体样(NOP)受体存在于肺组织中,并遍及哺乳动物中枢和外周神经系统。孤啡肽FQ是NOP受体的内源性阿片样肽的配体。因为结构的原因,它并不结合经典的阿片受体。有研究表明,孤啡肽FQ可抑制猫的机械刺激性咳嗽及豚鼠的辣椒素诱导性咳嗽。新近研究表明,一种新颖的非肽类NOP激动剂(RO-64-6198)可抑制豚鼠的辣椒素诱导性咳嗽。
5-羟色胺受体激动剂
有研究表明,5-羟色胺(5-HT)能抑制健康人的咳嗽反射。随后的研究发现,应用5-HT受体拮抗剂苯噻啶预处理可减弱吗啡的抗辣椒素诱导性咳嗽效果,这提示激活5-HT受体可能有镇咳作用。
应进一步研究5-HT受体的药理学,及该类受体与咳嗽反射的关系,这可能有利于开发有效的镇咳药物,并避免当前应用的阿片类麻醉剂难以耐受的不良作用。
γ-氨基丁酸(GABA)激动剂
中枢抑制性神经递质[γ-氨基丁酸(GABA)]同样存在于包括肺组织在内的外周组织。有研究表明,在动物(猫和豚鼠)、志愿者、颈髓损伤患者及少量慢性顽固性咳嗽患者中,巴氯芬作为GABA-B受体激动剂可抑制咳嗽。
遗憾的是,巴氯芬的镇静作用限制了它作为镇咳药长期应用。探索有效的而无镇静作用的GABA-B激动剂可能有助于开发有效的临床镇咳药物。
作用于外周位点的潜在镇咳药
瞬时受体电位香草素1型受体(TRPV1)拮抗剂
辣椒素(一种从红辣椒中提取的刺激性香草素复合物)常作为致咳试剂应用在动物和人体的咳嗽研究中。辣椒素可激活TRPV1离子通道,进一步触发中枢和外周神经末梢神经肽释放,并介导一系列反应,如疼痛感、神经源性炎症、平滑肌收缩及咳嗽等。
动物研究结果已充分证明,TRPV1受体与咳嗽相关。
例如,暴露于二氧化硫的豚鼠会使节状神经节细胞中TRPV1介导的反应增强,并增强辣椒素诱导的咳嗽。此外,最近有研究表明,TRPV1拮抗剂不仅能抑制卵蛋白致敏豚鼠中抗原诱导的咳嗽,而且能抑制辣椒素和柠檬酸诱导的咳嗽。
最近有研究证实,在多种病因导致慢性咳嗽患者的气道中TRPV1表达增加,并与辣椒素增强的咳嗽反应相关。该发现证实,TRPV1在咳嗽病理机制中发挥重要作用,并提示拮抗TRPV1受体是一个潜在的咳嗽治疗靶点。
内源性大麻素类
已有研究证实,位于气道神经的大麻素受体至少有2种类型(CB1和CB2)。有动物研究发现,内源性大麻素(花生四烯乙醇胺)通过外周CB1受体发挥双重作用,它能显著抑制辣椒素诱导的咳嗽和支气管痉挛,但是它也能在没有迷走神经的参与下诱导支气管痉挛。这表明,花生四烯乙醇胺能同时刺激大麻素受体和TRPV1受体。
在豚鼠实验中,TRPV1受体拮抗剂capsazepine能够抑制花生四烯乙醇胺诱导的咳嗽,这表明花生四烯乙醇胺通过激活TRPV1受体介导咳嗽。然而,也有研究发现,另一种CB1受体激动剂(WIN 55212-2)对小鼠具有明确的镇咳作用。
到目前为止,虽然有关CB1受体激动剂镇咳效果的研究结果不一致,但近期研究表明,CB2受体激动剂对豚鼠柠檬酸诱导性咳嗽有抑制作用,它不通过CB1介导的效应发挥作用,该类制剂可能是潜在的有效咳嗽抑制剂。
速激肽受体拮抗剂
速激肽是一组神经肽递质,包括P物质和神经激肽。有动物研究表明,神经激肽通过刺激它的3个受体亚型(NK1, NK2和NK3)与气道高反应性、神经源性炎症和咳嗽的发病机制相关。部分动物实验已表明,上述3个受体亚型的拮抗剂具有镇咳作用。
虽然早期研究不能证明NK1受体拮抗剂的镇咳效果,但随后的一系列试验发现新近开发的NK1受体拮抗剂不仅能抑制狗机械刺激性咳嗽,而且能抑制豚鼠柠檬酸诱导的咳嗽和气道阻塞。近期的人体研究发现,速激肽与咳嗽病理机制具有一定的相关性,因此速激肽受体拮抗剂可以作为潜在的有效镇咳药物。
钾通道开放剂
有动物研究表明,激活钾通道可抑制气道感觉神经活动性,调节这类通道可抑制实验诱导的咳嗽。在体外,苯丙咪唑基复合物NS1619(一种电导钙激活钾通道开放剂)可抑制豚鼠气道Aδ和C类纤维的神经电活动发放,它也可抑制清醒豚鼠柠檬酸诱导的咳嗽。
有研究表明,在豚鼠中,2种ATP敏感的钾通道开放剂(吡那地尔和莫吉司坦)可抑制辣椒素诱导的咳嗽。还有研究表明,在大鼠中另一种钾通道开放剂(色满卡林)可抑制辣椒素诱导的咳嗽,但其作用机制中与钾通道激活无关。
另有研究表明,在豚鼠中,钾通道开放剂levcromkalim 和 BRL 55834可抑制柠檬酸诱导的咳嗽,并呈剂量相关性,但其机制包括刺激非ATP敏感性的选择性钾通道。
缓激肽受体拮抗剂
缓激肽属于炎性肽类[通常被血管紧张素转化酶(ACE)降解],它参与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)诱导的咳嗽机制。一种缓激肽B2受体拮抗剂——艾替班特可预防豚鼠ACEI诱导的咳嗽反射敏感性增强。这提示,缓激肽B2受体拮抗剂对人咳嗽的潜在治疗作用。
然而,随后的一项豚鼠研究表明,ACEI诱导的咳嗽反射高敏感性能够被另一种缓激肽B1受体拮抗剂所抑制,而艾替班特则不能。 |
发表于 2008-4-19 14:24:01