按 静脉用更昔洛韦是当前治疗巨细胞病毒(CMV)病的标准用药。在2007年5月6日美国移植年会上,一项名为VICTOR的国际多中心研究结果表明:治疗实体器官移植受者CMV病,口服缬更昔洛韦(万赛维)与静注更昔洛韦一样安全有效。这一结果为临床医师和患者提供了比现有药物更加便利有效的抗CMV药物选择,对器官移植领域具有重要的临床意义。现摘取发表于今年6月份《美国移植杂志》的VICTOR研究结果核心内容报道如下,供读者参考。
前言
CMV是一种感染实体器官移植受者的重要病毒病原体,与移植患者死亡率相关。CMV感染的临床表现包括急性病毒综合征和组织侵袭病,例如肺炎,肝炎和胃肠疾病。除此以外,CMV还与间接的免疫调节影响相关,包括机会感染和急慢性移植物损伤和排斥。
当前治疗实体器官移植受者CMV病,推荐静脉给予更昔洛韦,可是这种治疗方法需要经常住院、长期留置静脉导管针、费用昂贵且给患者带来不便。安全有效的口服治疗将明显改善并简化移植后CMV病的治疗。缬更昔洛韦是可口服的更昔洛韦前体药物,可被小肠壁迅速吸收并在肝脏代谢转化为更昔洛韦,从缬更昔洛韦代谢形成的更昔洛韦的生物利用度为60%,每天一次口服900 mg缬更昔洛韦所达到的全身药物暴露与静脉给予5 mg/(kg·d)更昔洛韦相似。
材料和方法
试验设计
VICTOR是在患CMV病的成人实体器官移植受者中进行的随机、开放标签和积极药物控制的多中心非劣性试验研究。有CMV病毒血症和CMV病临床表现的实体器官移植受者(不管供者或受者的CMV血清状态),都可列为受试对象。排除存在以下病史者:有生命危险,对更昔洛韦、缬更昔洛韦、阿昔洛韦或伐昔洛韦有严重不良反应,证明对更昔洛韦抵抗,在30天内接受了别的新药研究或用Cockcroft-Gault公式计算肌酐清除率(CL)<10 ml/min。
从2004年4月到2006年6月,共筛选333例患者参与试验,最终将326例患者随机分组。共计321例患者接受至少一次预定药物治疗。164例每天两次服用缬更昔洛韦(每次900 mg),157例每天两次静脉给予更昔洛韦(每次5 mg/kg),两组给药21天作为诱导治疗,随后两组均给予900 mg 缬更昔洛韦每天一次到第49天。按肌酐清除率标准个体化调整药物剂量。
转归评价
首要终点为治疗成功,限定为治疗第21天病毒血症已被清除。次要终点包括CMV病的临床评估,病毒血症检测值低于检测限度(如<200 copies/ml)的时间,病毒负荷动力学和安全性,每种治疗的耐受性。
CMV病定义
CMV病定义为用当地的方法检测出血中存在CMV。CMV病毒血症的定义符合现在美国移植学会推荐用于临床试验的定义,也就是以下各项至少出现一项:体温≥38℃,新出现或加重的不适,白细胞减少症(WBC<3500/ul),不典型的淋巴细胞增多≥5%,或血小板减少(PLT<100000/ul)。根据活检或适当的标本检查找到局部CMV感染的证据和(或)有不能归于别的原因的症状或体征,即可以确定为组织侵袭病。如果受影响的器官是移植物,需要排除急性排斥反应。
统计学方法
本试验设计为非劣性研究。在静脉应用更昔洛韦组,首要终点(在第21天CMV病毒血症清除)预期约为65%。如果缬更昔洛韦组清除率达50%或以上,则可认为具有非劣性(非劣性的接受范围为-15%~绝对点)。评估病毒清除率采用带相对危险度(RR)和95%可信区间(CI)的卡方检验进行统计学分析。
结果
基线资料
两组人口基线资料相似。移植种类为肾脏(73.8%)、肝脏(7.2%)、心脏(5.6%)和其他或联合移植(13.4%)。两组临床描述具有可比性。随机分组时,两组受者血清CMV IgG状态具可比性。
疗效分析
在意向治疗人群中,第21天缬更昔洛韦组病毒血症清除率(<600 copies/ml)达45.1%,更昔洛韦组为48.4%(两组清除率差异的95% CI为-14.0%~8.0%),因此该研究符合非劣性分析终点;第49天缬更昔洛韦组病毒血症清除率为67.1%,更昔洛韦组为70.1%,两组差异无显著意义(P=NS,图1、表1)。缬更昔洛韦组和更昔洛韦组CMV临床治愈的平均天数均为15.1天(P=0.880)。在第21天缬更昔洛韦组77.4%的患者(127/164例)临床治愈,更昔洛韦组为80.3%(126/157例),在第49天分别为85.4%和84.1%(图2、表1)。两组患者发热和活动性病症的消失时间点相似。
符合方案人群只包括基线病毒载量已确定≥600 copies/ml的患者,意向治疗和符合方案分析结果显示一致。详细的病毒动力学分析只在符合方案人群中进行,两组人群基线病毒载量相似。不管截止点为600 copies/ml还是200 copies/ml,两组病毒清除的中位时间相似、中位病毒载量半衰期和病毒载量衰变中位斜率(Kdecay)具可比性(表1)。两组病毒载量的下降曲线几乎完全相同。
不良反应
在前21天,缬更昔洛韦组和更昔洛韦组分别有11例(6.7%)和7例(4.5%)治疗中止(P=NS)。两组常见不良反应为白细胞减少、腹泻、尿道感染、贫血、呼吸失调等。两组发生不良反应事件的比例相似。
可能影响结果的因素
在第21天对可能和治疗成功/失败相关的因素进行分析。供、受者移植前或入组时的血清状态、组织侵袭病、以前进行过抗CMV治疗、器官移植类型、人类白细胞抗原(HLA)-A和HLA-B位点错配等对于治疗成功与否没有明显的影响。唯一影响病毒清除的因素为基线病毒载量。
讨论
该试验第一次用随机对照的方法比较了口服缬更昔洛韦和静脉用更昔洛韦治疗实体器官移植中的CMV病。结果表明,在治疗CMV病时,每天两次服用900 mg缬更昔洛韦并不劣于每天两次静脉用5 mg/kg更昔洛韦。在符合方案人群,21天的病毒清除率几乎达到60%,第49天时约85%。另外,就临床标准(如发热和临床症状消失)而言,两组之间也没有差别,均有较高的临床治愈率(缬更昔洛韦85.4%,更昔洛韦84.1%)。因此,无论是从病毒清除率还是临床标准判断,到第49天,口服缬更昔洛韦和静脉用更昔洛韦疗效相似。缬更昔洛韦和更昔洛韦两组间的不良事件没有差异。
综上所述,对于患CMV病的实体器官移植受者,口服缬更昔洛韦和标准静脉用更昔洛韦一样安全,前者在清除病毒血症和临床治愈方面并不劣于后者。
(摘编自Am J Transplant 2007; 7: 1-8)
表1 两组疗效分析
治疗反应 缬更昔洛韦组 更昔洛韦组 95% CI
意向治疗人群 164例 157例
第21天病毒清除 74 (45.1%) 76 (48.4%) -14%至 8%
第49天病毒清除 110 (67.1%) 110 (70.1%) -13%至 7%
第21天CMV病临床治愈 127 (77.4%) 126 (80.3%) -12%至 6%
第49天CMV病临床治愈 140 (85.4%) 132 (84.1%) -7%至 9%
符合预定方案人群 133例 126例
中位基线病毒载量(copies/ml) 19750 (3470~84500) 16675 (3520~83500)
至病毒清除时间(600 copies/ml)(天) 21 (95% CI:19.3~22.7) 19 (95% CI:16.8~21.2)
至病毒清除时间(200 copies/ml)(天) 21 (95% CI:17.1~24.9) 21 (95% CI:17.2~24.8)
病毒载量衰变中位斜率 -0.060 (-0.084至-0.042) -0.067 (-0.088至-0.048)
中位病毒载量半衰期(天) 11.5 (8.3~16.5) 10.4 (7.9~14.5)
前言
CMV是一种感染实体器官移植受者的重要病毒病原体,与移植患者死亡率相关。CMV感染的临床表现包括急性病毒综合征和组织侵袭病,例如肺炎,肝炎和胃肠疾病。除此以外,CMV还与间接的免疫调节影响相关,包括机会感染和急慢性移植物损伤和排斥。
当前治疗实体器官移植受者CMV病,推荐静脉给予更昔洛韦,可是这种治疗方法需要经常住院、长期留置静脉导管针、费用昂贵且给患者带来不便。安全有效的口服治疗将明显改善并简化移植后CMV病的治疗。缬更昔洛韦是可口服的更昔洛韦前体药物,可被小肠壁迅速吸收并在肝脏代谢转化为更昔洛韦,从缬更昔洛韦代谢形成的更昔洛韦的生物利用度为60%,每天一次口服900 mg缬更昔洛韦所达到的全身药物暴露与静脉给予5 mg/(kg·d)更昔洛韦相似。
材料和方法
试验设计
VICTOR是在患CMV病的成人实体器官移植受者中进行的随机、开放标签和积极药物控制的多中心非劣性试验研究。有CMV病毒血症和CMV病临床表现的实体器官移植受者(不管供者或受者的CMV血清状态),都可列为受试对象。排除存在以下病史者:有生命危险,对更昔洛韦、缬更昔洛韦、阿昔洛韦或伐昔洛韦有严重不良反应,证明对更昔洛韦抵抗,在30天内接受了别的新药研究或用Cockcroft-Gault公式计算肌酐清除率(CL)<10 ml/min。
从2004年4月到2006年6月,共筛选333例患者参与试验,最终将326例患者随机分组。共计321例患者接受至少一次预定药物治疗。164例每天两次服用缬更昔洛韦(每次900 mg),157例每天两次静脉给予更昔洛韦(每次5 mg/kg),两组给药21天作为诱导治疗,随后两组均给予900 mg 缬更昔洛韦每天一次到第49天。按肌酐清除率标准个体化调整药物剂量。
转归评价
首要终点为治疗成功,限定为治疗第21天病毒血症已被清除。次要终点包括CMV病的临床评估,病毒血症检测值低于检测限度(如<200 copies/ml)的时间,病毒负荷动力学和安全性,每种治疗的耐受性。
CMV病定义
CMV病定义为用当地的方法检测出血中存在CMV。CMV病毒血症的定义符合现在美国移植学会推荐用于临床试验的定义,也就是以下各项至少出现一项:体温≥38℃,新出现或加重的不适,白细胞减少症(WBC<3500/ul),不典型的淋巴细胞增多≥5%,或血小板减少(PLT<100000/ul)。根据活检或适当的标本检查找到局部CMV感染的证据和(或)有不能归于别的原因的症状或体征,即可以确定为组织侵袭病。如果受影响的器官是移植物,需要排除急性排斥反应。
统计学方法
本试验设计为非劣性研究。在静脉应用更昔洛韦组,首要终点(在第21天CMV病毒血症清除)预期约为65%。如果缬更昔洛韦组清除率达50%或以上,则可认为具有非劣性(非劣性的接受范围为-15%~绝对点)。评估病毒清除率采用带相对危险度(RR)和95%可信区间(CI)的卡方检验进行统计学分析。
结果
基线资料
两组人口基线资料相似。移植种类为肾脏(73.8%)、肝脏(7.2%)、心脏(5.6%)和其他或联合移植(13.4%)。两组临床描述具有可比性。随机分组时,两组受者血清CMV IgG状态具可比性。
疗效分析
在意向治疗人群中,第21天缬更昔洛韦组病毒血症清除率(<600 copies/ml)达45.1%,更昔洛韦组为48.4%(两组清除率差异的95% CI为-14.0%~8.0%),因此该研究符合非劣性分析终点;第49天缬更昔洛韦组病毒血症清除率为67.1%,更昔洛韦组为70.1%,两组差异无显著意义(P=NS,图1、表1)。缬更昔洛韦组和更昔洛韦组CMV临床治愈的平均天数均为15.1天(P=0.880)。在第21天缬更昔洛韦组77.4%的患者(127/164例)临床治愈,更昔洛韦组为80.3%(126/157例),在第49天分别为85.4%和84.1%(图2、表1)。两组患者发热和活动性病症的消失时间点相似。
符合方案人群只包括基线病毒载量已确定≥600 copies/ml的患者,意向治疗和符合方案分析结果显示一致。详细的病毒动力学分析只在符合方案人群中进行,两组人群基线病毒载量相似。不管截止点为600 copies/ml还是200 copies/ml,两组病毒清除的中位时间相似、中位病毒载量半衰期和病毒载量衰变中位斜率(Kdecay)具可比性(表1)。两组病毒载量的下降曲线几乎完全相同。
不良反应
在前21天,缬更昔洛韦组和更昔洛韦组分别有11例(6.7%)和7例(4.5%)治疗中止(P=NS)。两组常见不良反应为白细胞减少、腹泻、尿道感染、贫血、呼吸失调等。两组发生不良反应事件的比例相似。
可能影响结果的因素
在第21天对可能和治疗成功/失败相关的因素进行分析。供、受者移植前或入组时的血清状态、组织侵袭病、以前进行过抗CMV治疗、器官移植类型、人类白细胞抗原(HLA)-A和HLA-B位点错配等对于治疗成功与否没有明显的影响。唯一影响病毒清除的因素为基线病毒载量。
讨论
该试验第一次用随机对照的方法比较了口服缬更昔洛韦和静脉用更昔洛韦治疗实体器官移植中的CMV病。结果表明,在治疗CMV病时,每天两次服用900 mg缬更昔洛韦并不劣于每天两次静脉用5 mg/kg更昔洛韦。在符合方案人群,21天的病毒清除率几乎达到60%,第49天时约85%。另外,就临床标准(如发热和临床症状消失)而言,两组之间也没有差别,均有较高的临床治愈率(缬更昔洛韦85.4%,更昔洛韦84.1%)。因此,无论是从病毒清除率还是临床标准判断,到第49天,口服缬更昔洛韦和静脉用更昔洛韦疗效相似。缬更昔洛韦和更昔洛韦两组间的不良事件没有差异。
综上所述,对于患CMV病的实体器官移植受者,口服缬更昔洛韦和标准静脉用更昔洛韦一样安全,前者在清除病毒血症和临床治愈方面并不劣于后者。
(摘编自Am J Transplant 2007; 7: 1-8)
表1 两组疗效分析
治疗反应 缬更昔洛韦组 更昔洛韦组 95% CI
意向治疗人群 164例 157例
第21天病毒清除 74 (45.1%) 76 (48.4%) -14%至 8%
第49天病毒清除 110 (67.1%) 110 (70.1%) -13%至 7%
第21天CMV病临床治愈 127 (77.4%) 126 (80.3%) -12%至 6%
第49天CMV病临床治愈 140 (85.4%) 132 (84.1%) -7%至 9%
符合预定方案人群 133例 126例
中位基线病毒载量(copies/ml) 19750 (3470~84500) 16675 (3520~83500)
至病毒清除时间(600 copies/ml)(天) 21 (95% CI:19.3~22.7) 19 (95% CI:16.8~21.2)
至病毒清除时间(200 copies/ml)(天) 21 (95% CI:17.1~24.9) 21 (95% CI:17.2~24.8)
病毒载量衰变中位斜率 -0.060 (-0.084至-0.042) -0.067 (-0.088至-0.048)
中位病毒载量半衰期(天) 11.5 (8.3~16.5) 10.4 (7.9~14.5) |
发表于 2008-4-19 14:24:13