雷奈酸锶在治疗骨质疏松症和预防骨折中的作用

一波

随着人口寿命的延长,骨质疏松症在中国发病率逐年上升,骨折率也随着上升,从而造成了沉重的社会负担。但无论是医师、大众均对骨质疏松症重视不足,造成目前我国骨质疏松症的诊断率低、治疗率低,患者接受的正规治疗少。



    　　雷奈酸锶(欧思美)是由法国施维雅药厂原创研制并获得专利保护,即将在中国上市的一种具有“增加骨形成和抑制骨吸收”双向作用机制的骨质疏松症治疗新药,能恢复骨的动态平衡,使骨更强健。为了加强骨质疏松症领域的国内外学术交流,促进临床医师对雷奈酸锶的认识,法国施维雅药厂主办的第一届“雷奈酸锶在治疗骨质疏松症和预防骨折中的作用”专家研讨会于2007年8月24-25日在上海召开。来自香港骨质疏松研究中心的Edith Lau教授,施维雅治疗研究和发展实验室研发雷奈酸锶的Yannis Tsouderos教授,上海瑞金医院陈家伦教授,北京协和医院孟迅吾教授、徐苓教授,山西医科大学第二医院卫小春教授等专家分别在会议上做了精彩报告,现摘取本届会议精粹报道如下,供读者参考。



    　　骨质疏松症是一种进行性骨骼疾病,其特征为骨密度降低和骨组织结构改变,表现为骨脆性增加和易发生骨折,骨折部位以脊椎、髋部和腕处最为常见。骨质疏松症是常见的疾病,据统计,全球范围内,每3位女性中有1位,每8位男性中有1位将患骨质疏松症。随着人类寿命的延长,骨质疏松症和由此而导致的骨折发病率明显增高,特别在亚洲地区,预计到2050年,超过50%的髋骨骨折将发生于亚洲,无论男女。



    　　骨质疏松症诊断和治疗的亚洲指南指出,患者有任何低冲击力下的脆性骨折史,可疑椎骨骨折经X线检查确诊或骨密度(BMD)检查T评分≤-2.5者需要接受药物治疗,BMD检测T评分为-1.0至-2.5者也需要考虑采用药物治疗以防止骨质进一步丢失(图1)。



    　　亚洲指南推荐的骨质疏松症治疗药物包括抑制骨吸收的药物如双膦酸盐、选择性雌激素受体调节剂、激素替代治疗、降钙素、维生素D和钙剂;促进骨形成的药物如甲状旁腺素;双重作用机制的药物如雷奈酸锶。



    　　雷奈酸锶是目前唯一的一种既可以抑制骨吸收又能促进骨形成的药物,是全新的抗骨质疏松药物,所以在亚洲指南内被推荐为骨质疏松症的一线治疗药物。



    雷奈酸锶药理机制



    　　雷奈酸锶是由微量元素锶和有机酸雷奈酸形成的络合物,其中锶是骨骼的重要组成部分,能促进骨骼的发育和类骨质的形成,并有调节钙代谢的作用,可以增加骨小梁,改善骨微结构。雷奈酸锶具有双重药理作用,一方面在成骨细胞富集的细胞中,雷奈酸锶能增加胶原蛋白与非胶原蛋白的合成,通过增强前成骨细胞的增殖而促进成骨细胞介导的骨形成。另一方面,通过降低破骨细胞分化和促进骨吸收活性,减少骨吸收,从而使得骨更新重新达到平衡,有利于骨形成(图2)。   



    临床研究



    　　1988年雷奈酸锶合成成功,1990年获得专利,1991年开始人体试验,1992-1996年进行Ⅱ期临床研究,1997-2003年进行Ⅲ临床研究。目前雷奈酸锶已经在全球79个国家注册,45个国家成功上市,每个月约40万患者接受雷奈酸锶治疗。



    　　STRATOS研究



    　　STRATOS是在欧洲进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床研究。研究纳入353位绝经后白人妇女,年龄45~78岁,腰椎BMD < - 2.4 T评分 (0.842 g/cm2)或之前至少有一次椎骨脆性骨折史。这些妇女被随机分配每天接受口服安慰剂、500 mg、1 g 或2 g雷奈酸锶治疗2年,同时接受钙剂(500 mg)和维生素D3(800 I.U.)。



    　　结果显示,受试者对雷奈酸锶治疗的耐受性良好,每天2 g雷奈酸锶可显著增加腰椎BMD(7.3%/年);治疗第二年显著降低了发生新椎骨骨折相对危险(44%),显著增加骨碱性磷酸酶(骨形成指标),在开始治疗的6个月内显著降低尿N端肽(u-NTX,骨吸收指标)。该研究表明,雷奈酸锶对绝经后妇女的骨质疏松症是一个可靠的治疗药物。



    　　SOTI和TROPOS 研究



    　　SOTI和TROPOS研究均为国际双盲安慰剂对照Ⅲ期临床研究,治疗组接受每日2 g雷奈酸锶治疗。不同的是SOTI纳入的患者为均有过椎骨骨折者,而TROPOS纳入的为股骨颈BMD检查符合骨质疏松症的患者。两个研究均在治疗的第36个月后进行主要的统计分析。



    　　结果显示,雷奈酸锶2 g/d治疗36个月显著升高腰椎BMD(比安慰剂组高14.4%,图3)和股骨颈BMD(比安慰剂组高8.3%),并且显著降低患者发生椎骨骨折和髋骨骨折相对危险(RR,图4和图5)。在SOTI研究中,服用雷奈酸锶2 g/d的719例患者在4年内出现椎骨骨折的例数为275例,而安慰剂组726例患者有421例患者出现椎骨骨折,两组有显著差异。



    　　Roux等对SOTI和TROPOS研究的数据进行亚组分析,结果显示,无论患者年龄大小、基线BMD值、之前出现椎骨骨折的次数、是否有骨质疏松症家族史、体质指数、是否吸烟、基线骨转化情况如何,雷奈酸锶2 g/d治疗均显著降低患者发生骨折的危险性。



    　　CL3-12911-015研究



    　　CL3-12911-015研究是在中国、香港特区、马来西亚十几家医疗中心进行的雷奈酸锶亚洲注册研究,纳入50岁以上绝经后女性,有病历记录的绝经后脊椎或髋骨骨折的骨质疏松症患者或腰椎和(或)股骨的骨密度T值≤-2.5者,受试者随机接受雷奈酸锶2 g/d或安慰剂。结果显示,治疗1年后雷奈酸锶组妇女腰椎L2-L4、股骨颈、髋骨BMD分别较安慰剂组高4.63%、3.35%和3.21%,差异有显著意义;雷奈酸锶组和安慰剂组发生至少一次椎骨骨折和至少一次新的或加重的椎骨骨折率分别为2.2%对4.2%,2.2%对4.9%。但发生骨折的病例数于两组皆甚少,此仅为一初步观察,有待积累更多的经验。



     研究表明,亚洲绝经后妇女服用雷奈酸锶2 g/d的BMD增加值与欧洲Ⅲ期临床研究结果相似。



    总结



    　　骨质疏松症是一种在中国和亚洲长期被忽视的重大疾病。与会专家一致认为,有高危因素的病例应该接受骨密度检查以确定是否存在骨质疏松症,有骨质疏松症和脆性骨折的患者应该接受药物治疗以预防骨折。雷奈酸锶作为既可减少骨吸收又能促进骨形成的药物,能够有效达到以上目标。基于以上临床研究结果,专家们认为,在中国,雷奈酸锶将会是一种很有前景的治疗骨质疏松症的药物。




    　　雷奈酸锶(欧思美)是由法国施维雅药厂原创研制并获得专利保护,即将在中国上市的一种具有“增加骨形成和抑制骨吸收”双向作用机制的骨质疏松症治疗新药,能恢复骨的动态平衡,使骨更强健。为了加强骨质疏松症领域的国内外学术交流,促进临床医师对雷奈酸锶的认识,法国施维雅药厂主办的第一届“雷奈酸锶在治疗骨质疏松症和预防骨折中的作用”专家研讨会于2007年8月24-25日在上海召开。来自香港骨质疏松研究中心的Edith Lau教授,施维雅治疗研究和发展实验室研发雷奈酸锶的Yannis Tsouderos教授,上海瑞金医院陈家伦教授,北京协和医院孟迅吾教授、徐苓教授,山西医科大学第二医院卫小春教授等专家分别在会议上做了精彩报告,现摘取本届会议精粹报道如下,供读者参考。



    　　骨质疏松症是一种进行性骨骼疾病,其特征为骨密度降低和骨组织结构改变,表现为骨脆性增加和易发生骨折,骨折部位以脊椎、髋部和腕处最为常见。骨质疏松症是常见的疾病,据统计,全球范围内,每3位女性中有1位,每8位男性中有1位将患骨质疏松症。随着人类寿命的延长,骨质疏松症和由此而导致的骨折发病率明显增高,特别在亚洲地区,预计到2050年,超过50%的髋骨骨折将发生于亚洲,无论男女。



    　　骨质疏松症诊断和治疗的亚洲指南指出,患者有任何低冲击力下的脆性骨折史,可疑椎骨骨折经X线检查确诊或骨密度(BMD)检查T评分≤-2.5者需要接受药物治疗,BMD检测T评分为-1.0至-2.5者也需要考虑采用药物治疗以防止骨质进一步丢失(图1)。



    　　亚洲指南推荐的骨质疏松症治疗药物包括抑制骨吸收的药物如双膦酸盐、选择性雌激素受体调节剂、激素替代治疗、降钙素、维生素D和钙剂;促进骨形成的药物如甲状旁腺素;双重作用机制的药物如雷奈酸锶。



    　　雷奈酸锶是目前唯一的一种既可以抑制骨吸收又能促进骨形成的药物,是全新的抗骨质疏松药物,所以在亚洲指南内被推荐为骨质疏松症的一线治疗药物。



    雷奈酸锶药理机制



    　　雷奈酸锶是由微量元素锶和有机酸雷奈酸形成的络合物,其中锶是骨骼的重要组成部分,能促进骨骼的发育和类骨质的形成,并有调节钙代谢的作用,可以增加骨小梁,改善骨微结构。雷奈酸锶具有双重药理作用,一方面在成骨细胞富集的细胞中,雷奈酸锶能增加胶原蛋白与非胶原蛋白的合成,通过增强前成骨细胞的增殖而促进成骨细胞介导的骨形成。另一方面,通过降低破骨细胞分化和促进骨吸收活性,减少骨吸收,从而使得骨更新重新达到平衡,有利于骨形成(图2)。   



    临床研究



    　　1988年雷奈酸锶合成成功,1990年获得专利,1991年开始人体试验,1992-1996年进行Ⅱ期临床研究,1997-2003年进行Ⅲ临床研究。目前雷奈酸锶已经在全球79个国家注册,45个国家成功上市,每个月约40万患者接受雷奈酸锶治疗。



    　　STRATOS研究



    　　STRATOS是在欧洲进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床研究。研究纳入353位绝经后白人妇女,年龄45~78岁,腰椎BMD < - 2.4 T评分 (0.842 g/cm2)或之前至少有一次椎骨脆性骨折史。这些妇女被随机分配每天接受口服安慰剂、500 mg、1 g 或2 g雷奈酸锶治疗2年,同时接受钙剂(500 mg)和维生素D3(800 I.U.)。



    　　结果显示,受试者对雷奈酸锶治疗的耐受性良好,每天2 g雷奈酸锶可显著增加腰椎BMD(7.3%/年);治疗第二年显著降低了发生新椎骨骨折相对危险(44%),显著增加骨碱性磷酸酶(骨形成指标),在开始治疗的6个月内显著降低尿N端肽(u-NTX,骨吸收指标)。该研究表明,雷奈酸锶对绝经后妇女的骨质疏松症是一个可靠的治疗药物。



    　　SOTI和TROPOS 研究



    　　SOTI和TROPOS研究均为国际双盲安慰剂对照Ⅲ期临床研究,治疗组接受每日2 g雷奈酸锶治疗。不同的是SOTI纳入的患者为均有过椎骨骨折者,而TROPOS纳入的为股骨颈BMD检查符合骨质疏松症的患者。两个研究均在治疗的第36个月后进行主要的统计分析。



    　　结果显示,雷奈酸锶2 g/d治疗36个月显著升高腰椎BMD(比安慰剂组高14.4%,图3)和股骨颈BMD(比安慰剂组高8.3%),并且显著降低患者发生椎骨骨折和髋骨骨折相对危险(RR,图4和图5)。在SOTI研究中,服用雷奈酸锶2 g/d的719例患者在4年内出现椎骨骨折的例数为275例,而安慰剂组726例患者有421例患者出现椎骨骨折,两组有显著差异。



    　　Roux等对SOTI和TROPOS研究的数据进行亚组分析,结果显示,无论患者年龄大小、基线BMD值、之前出现椎骨骨折的次数、是否有骨质疏松症家族史、体质指数、是否吸烟、基线骨转化情况如何,雷奈酸锶2 g/d治疗均显著降低患者发生骨折的危险性。



    　　CL3-12911-015研究



    　　CL3-12911-015研究是在中国、香港特区、马来西亚十几家医疗中心进行的雷奈酸锶亚洲注册研究,纳入50岁以上绝经后女性,有病历记录的绝经后脊椎或髋骨骨折的骨质疏松症患者或腰椎和(或)股骨的骨密度T值≤-2.5者,受试者随机接受雷奈酸锶2 g/d或安慰剂。结果显示,治疗1年后雷奈酸锶组妇女腰椎L2-L4、股骨颈、髋骨BMD分别较安慰剂组高4.63%、3.35%和3.21%,差异有显著意义;雷奈酸锶组和安慰剂组发生至少一次椎骨骨折和至少一次新的或加重的椎骨骨折率分别为2.2%对4.2%,2.2%对4.9%。但发生骨折的病例数于两组皆甚少,此仅为一初步观察,有待积累更多的经验。



     研究表明,亚洲绝经后妇女服用雷奈酸锶2 g/d的BMD增加值与欧洲Ⅲ期临床研究结果相似。



    总结



    　　骨质疏松症是一种在中国和亚洲长期被忽视的重大疾病。与会专家一致认为,有高危因素的病例应该接受骨密度检查以确定是否存在骨质疏松症,有骨质疏松症和脆性骨折的患者应该接受药物治疗以预防骨折。雷奈酸锶作为既可减少骨吸收又能促进骨形成的药物,能够有效达到以上目标。基于以上临床研究结果,专家们认为,在中国,雷奈酸锶将会是一种很有前景的治疗骨质疏松症的药物。