2007年9月在奥地利维也纳举行的ESC年会中,来自世界各地的多位心血管专家就全面肾素血管紧张素系统(RAS)阻滞的临床价值进行了全面评估与探讨,并分析展望了即将结束的里程碑式研究ONTARGET,以及双重RAS阻滞作为心血管保护新思路的应用前景。现将其讨论内容摘录于下,供读者参考。
心血管保护的目标人群
加拿大McMaster大学Salim Yusuf
过去30余年,人们已发现大量可降低心血管死亡、心肌梗死、卒中和心衰危险的干预措施。这些措施的广泛应用已使包括美国在内的很多国家的年龄标准化心血管疾病死亡率降低了50%。虽然每种疗法只可使病死率和病残率轻度降低,但其综合影响十分显著。例如,在心梗后使用阿司匹林、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、调脂药物或β受体阻滞剂之一,可使患者将来发生心血管事件的危险降低约25%,而综合使用,则可使这类事件的发生危险降低75%。
多种疗法用于同一个体,其理想的目标人群是中危或高危人群。所有既往患过心血管疾病者都被视为高危人群。而在西方国家,随着人群危险因素的增加,50岁以上者就应被视为中危人群,即使他们尚无明显的心血管疾病。在INTERHEART研究中,99%的对照组个体(无任何心血管疾病史者)至少具备以下9项心梗危险因素中的1项:血脂异常、吸烟、高血压、糖尿病、中心性肥胖、心理社会因素、水果蔬菜摄入不足、缺乏锻炼以及酗酒。对于每一个体而言,随着所具备危险因素的增加,心梗发生危险也逐步增加。与无任何危险因素者相比,同时具备这9项危险因素者的心梗发生危险将增加200倍。
因此,除了对有心血管疾病临床证据的患者进行积极处理外,对于那些既往无心血管疾病证据的高危人群,也应通过多项策略,降低其发生心血管疾病的危险。总之,联合使用多项预防措施适用于所有已确定有心血管疾病的患者和高危人群。对于无心血管疾病的高危人群(如年龄>50岁,并具备一些危险因素),也应考虑采用联合疗法作为预防措施的可能性。
即将结束的ONTARGET研究入组了超过25000例多种类型的心血管疾病患者,对比了替米沙坦(美卡素)与雷米普利联合应用,及各自单独治疗的临床疗效,它将提供一个很好的检验双重RAS阻滞临床效应的平台,同时也将有机会对ARB与ACEI对心血管高危患者的疗效进行差异化比较。
RAS阻滞新思路
德国Charitè医科大学Thomas Unger
血管紧张素Ⅱ是RAS中的一个关键介质,参与心血管疾病发生发展各阶段,与很多有害效应的产生直接相关,如高血压、炎症、代谢紊乱和内皮功能障碍,这些不良影响又将进一步促进急性心血管事件(如卒中、心梗)和慢性病(如肾功能不全和终末期肾病)的发生。
ACEI和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)是将RAS作为治疗靶点的两类常用抗高血压制剂。ARB通过阻断血管紧张素Ⅱ与血管紧张素AT1受体的结合,抑制AT1受体活化所致血管收缩和致炎效应等,同时大部分与刺激AT2受体相关的有益作用则得以保持。而ACEI不仅抑制血管紧张素Ⅱ的产生,还能增加缓激肽水平,进而刺激对机体有益的一氧化氮和前列腺素类(如PGI2)的生成(如图1)。
由于ACEI和ARB的机制不同,将这两类药物联合使用(即RAS双重阻滞),就可能更全面地抑制RAS。通过双重阻滞,可长期阻止血管紧张素Ⅱ的有害效应,增加保护性一氧化氮的水平,最终阻止心血管疾病进程。但是,在选择药物时需要注意不同药物之间因药理特性不同而存在的作用差异,如替米沙坦(美卡素)的高效组织穿透性、较长的血浆半衰期、持续24小时降压能力,以及对过氧化物酶体增生物激活受体γ(PPARγ)的选择性激活等,能提供额外的临床益处。ONTARGET项目中,替米沙坦(美卡素)和雷米普利的双重阻滞疗法将得到进一步研究。
RAS阻滞临床疗效
瑞典G?觟teborg大学Bj?觟rn Dahl?觟f
大量设计良好的高血压试验结果证实,使用ARB或ACEI阻滞RAS,可改善心脑血管终点。这些药物对很多人群——高血压、糖尿病、肾病和心衰患者均有益。特别是ARB,除对靶器官损伤(如左室肥大)有有益影响外,还对脑RAS有潜在作用,在卒中预防中可以发挥重要作用。
最近发表的一项由BPLTT协作组完成的研究对146838例高血压或有心血管危险的患者进行评估,结果显示,ARB和ACEI的降压效应和相关疗效相当,ACEI还在降低冠脉疾病事件发生危险方面有益,而ARB预防卒中的能力更强。ARB的耐受性可能好于ACEI,并可能与不同的降压外效应(包括独特的卒中保护效应)相关。此外,不同ARB制剂药代动力学特性不同(如表1),临床效应也可能不同,其中替米沙坦有潜在的多效性(包括改善代谢等临床获益),对心血管有保护作用,而且,更重要的是,替米沙坦可维持24小时控制血压,对血压晨峰(关键的危险期)的保护效应明显优于其他沙坦类药物。
新近更新的2007 ESH/ESC指南中,ACEI或ARB被推荐用于治疗糖尿病,并适用于预防亚临床器官损害,包括左室肥大、微量蛋白尿和肾功能不全。指南提示,ARB和ACEI在很多不同的情况下的重要性相同。总之,RAS阻滞的益处已明确,这类药物仍是对很多患者的重要治疗方法。
表1 不同ARB的药代动力学特性
半衰期 (小时) 分布容积 (升)
氯沙坦 6-9 12-34
缬沙坦 9 17
厄贝沙坦 11-15 53-93
坎地沙坦 3-11 9
依普沙坦 5-7 13
奥美沙坦 10-15 10-15
替米沙坦 24 500
Maillard M.P., et al. J Pharmacol Exp Ther 2002;302:1089–1095; Sica D.A., J Clin Hypertens 2001;3:45–49; Burnier M. & Maillard M., Blood Press Suppl 2001;10:6–11; Brunner H.R., J Hum Hypertens 2002;16(Suppl 2):S13–S16; Stangier J., et al. J Int Med Res 2000;28:149–167; Gohlke P., et al. J Pharmacol Exp Ther 2001;298:62–70; Stangier J., et al. J Clin Pharmacol 2000;40:1312–1322
心血管高危人群中RAS双重阻滞相关研究
美国SUNY Downstate医学院Michael Weber
现在,越来越多的证据支持,使用ACEI或ARB阻断RAS,可预防心血管终点的发生。CHARM研究中,4576例心衰或左室射血分数(LVEF)≤40%的患者被随机分配在基础治疗(包括使用ACEI)的同时,接受ARB或安慰剂。结果显示,与安慰剂相比,加用ARB能显著改善心血管死亡或心衰住院危险(P<0.001)。此外,Val-HeFT研究结果显示,加用ARB也能降低高危患者的心衰死亡率。
但是,以上两项研究均未能充分分析ARB和ACEI联用相关的总体或长期心血管保护益处,二药最佳的联用方式和剂量也还不能确定,我们希望这些问题能在大规模长期研究中得到解答,例如ONTARGET项目。这项为期6年的项目将正面提供关于使用替米沙坦和雷米普利双重阻滞RAS,以及两者分别单独使用的结论性证据。迄今为止,该研究已从40个国家中纳入31546例高危患者(年龄>55岁,并有心血管疾病),其中25620例被纳入ONTARGET试验,其他患者被纳入另一项平行研究——TRANSCEND研究。ONTARGET试验将研究联合用药双重阻滞RAS,与替米沙坦或雷米普利分别单独使用的疗效,其观察的主要复合终点由心血管死亡、卒中、急性心梗和充血性心衰住院组成。而TRANSCEND研究将在对ACEI不耐受的患者中研究替米沙坦与安慰剂比较的疗效。
2007 ESH/ESC指南指出,ACEI和ARB联用与单用相比,降压作用更强,抗蛋白尿效应更强,心衰患者生存率更高。ONTARGET项目将提供更多的这种联用的循证医学证据,其结果将于2008年发布。目前其他ARB与ACEI联合用药的临床证据相对有限,如果ONTARGET结果为阳性,循证医学证据将更多支持替米沙坦(美卡素)与ACEI联用的方式。
心血管保护的目标人群
加拿大McMaster大学Salim Yusuf
过去30余年,人们已发现大量可降低心血管死亡、心肌梗死、卒中和心衰危险的干预措施。这些措施的广泛应用已使包括美国在内的很多国家的年龄标准化心血管疾病死亡率降低了50%。虽然每种疗法只可使病死率和病残率轻度降低,但其综合影响十分显著。例如,在心梗后使用阿司匹林、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、调脂药物或β受体阻滞剂之一,可使患者将来发生心血管事件的危险降低约25%,而综合使用,则可使这类事件的发生危险降低75%。
多种疗法用于同一个体,其理想的目标人群是中危或高危人群。所有既往患过心血管疾病者都被视为高危人群。而在西方国家,随着人群危险因素的增加,50岁以上者就应被视为中危人群,即使他们尚无明显的心血管疾病。在INTERHEART研究中,99%的对照组个体(无任何心血管疾病史者)至少具备以下9项心梗危险因素中的1项:血脂异常、吸烟、高血压、糖尿病、中心性肥胖、心理社会因素、水果蔬菜摄入不足、缺乏锻炼以及酗酒。对于每一个体而言,随着所具备危险因素的增加,心梗发生危险也逐步增加。与无任何危险因素者相比,同时具备这9项危险因素者的心梗发生危险将增加200倍。
因此,除了对有心血管疾病临床证据的患者进行积极处理外,对于那些既往无心血管疾病证据的高危人群,也应通过多项策略,降低其发生心血管疾病的危险。总之,联合使用多项预防措施适用于所有已确定有心血管疾病的患者和高危人群。对于无心血管疾病的高危人群(如年龄>50岁,并具备一些危险因素),也应考虑采用联合疗法作为预防措施的可能性。
即将结束的ONTARGET研究入组了超过25000例多种类型的心血管疾病患者,对比了替米沙坦(美卡素)与雷米普利联合应用,及各自单独治疗的临床疗效,它将提供一个很好的检验双重RAS阻滞临床效应的平台,同时也将有机会对ARB与ACEI对心血管高危患者的疗效进行差异化比较。
RAS阻滞新思路
德国Charitè医科大学Thomas Unger
血管紧张素Ⅱ是RAS中的一个关键介质,参与心血管疾病发生发展各阶段,与很多有害效应的产生直接相关,如高血压、炎症、代谢紊乱和内皮功能障碍,这些不良影响又将进一步促进急性心血管事件(如卒中、心梗)和慢性病(如肾功能不全和终末期肾病)的发生。
ACEI和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)是将RAS作为治疗靶点的两类常用抗高血压制剂。ARB通过阻断血管紧张素Ⅱ与血管紧张素AT1受体的结合,抑制AT1受体活化所致血管收缩和致炎效应等,同时大部分与刺激AT2受体相关的有益作用则得以保持。而ACEI不仅抑制血管紧张素Ⅱ的产生,还能增加缓激肽水平,进而刺激对机体有益的一氧化氮和前列腺素类(如PGI2)的生成(如图1)。
由于ACEI和ARB的机制不同,将这两类药物联合使用(即RAS双重阻滞),就可能更全面地抑制RAS。通过双重阻滞,可长期阻止血管紧张素Ⅱ的有害效应,增加保护性一氧化氮的水平,最终阻止心血管疾病进程。但是,在选择药物时需要注意不同药物之间因药理特性不同而存在的作用差异,如替米沙坦(美卡素)的高效组织穿透性、较长的血浆半衰期、持续24小时降压能力,以及对过氧化物酶体增生物激活受体γ(PPARγ)的选择性激活等,能提供额外的临床益处。ONTARGET项目中,替米沙坦(美卡素)和雷米普利的双重阻滞疗法将得到进一步研究。
RAS阻滞临床疗效
瑞典G?觟teborg大学Bj?觟rn Dahl?觟f
大量设计良好的高血压试验结果证实,使用ARB或ACEI阻滞RAS,可改善心脑血管终点。这些药物对很多人群——高血压、糖尿病、肾病和心衰患者均有益。特别是ARB,除对靶器官损伤(如左室肥大)有有益影响外,还对脑RAS有潜在作用,在卒中预防中可以发挥重要作用。
最近发表的一项由BPLTT协作组完成的研究对146838例高血压或有心血管危险的患者进行评估,结果显示,ARB和ACEI的降压效应和相关疗效相当,ACEI还在降低冠脉疾病事件发生危险方面有益,而ARB预防卒中的能力更强。ARB的耐受性可能好于ACEI,并可能与不同的降压外效应(包括独特的卒中保护效应)相关。此外,不同ARB制剂药代动力学特性不同(如表1),临床效应也可能不同,其中替米沙坦有潜在的多效性(包括改善代谢等临床获益),对心血管有保护作用,而且,更重要的是,替米沙坦可维持24小时控制血压,对血压晨峰(关键的危险期)的保护效应明显优于其他沙坦类药物。
新近更新的2007 ESH/ESC指南中,ACEI或ARB被推荐用于治疗糖尿病,并适用于预防亚临床器官损害,包括左室肥大、微量蛋白尿和肾功能不全。指南提示,ARB和ACEI在很多不同的情况下的重要性相同。总之,RAS阻滞的益处已明确,这类药物仍是对很多患者的重要治疗方法。
表1 不同ARB的药代动力学特性
半衰期 (小时) 分布容积 (升)
氯沙坦 6-9 12-34
缬沙坦 9 17
厄贝沙坦 11-15 53-93
坎地沙坦 3-11 9
依普沙坦 5-7 13
奥美沙坦 10-15 10-15
替米沙坦 24 500
Maillard M.P., et al. J Pharmacol Exp Ther 2002;302:1089–1095; Sica D.A., J Clin Hypertens 2001;3:45–49; Burnier M. & Maillard M., Blood Press Suppl 2001;10:6–11; Brunner H.R., J Hum Hypertens 2002;16(Suppl 2):S13–S16; Stangier J., et al. J Int Med Res 2000;28:149–167; Gohlke P., et al. J Pharmacol Exp Ther 2001;298:62–70; Stangier J., et al. J Clin Pharmacol 2000;40:1312–1322
心血管高危人群中RAS双重阻滞相关研究
美国SUNY Downstate医学院Michael Weber
现在,越来越多的证据支持,使用ACEI或ARB阻断RAS,可预防心血管终点的发生。CHARM研究中,4576例心衰或左室射血分数(LVEF)≤40%的患者被随机分配在基础治疗(包括使用ACEI)的同时,接受ARB或安慰剂。结果显示,与安慰剂相比,加用ARB能显著改善心血管死亡或心衰住院危险(P<0.001)。此外,Val-HeFT研究结果显示,加用ARB也能降低高危患者的心衰死亡率。
但是,以上两项研究均未能充分分析ARB和ACEI联用相关的总体或长期心血管保护益处,二药最佳的联用方式和剂量也还不能确定,我们希望这些问题能在大规模长期研究中得到解答,例如ONTARGET项目。这项为期6年的项目将正面提供关于使用替米沙坦和雷米普利双重阻滞RAS,以及两者分别单独使用的结论性证据。迄今为止,该研究已从40个国家中纳入31546例高危患者(年龄>55岁,并有心血管疾病),其中25620例被纳入ONTARGET试验,其他患者被纳入另一项平行研究——TRANSCEND研究。ONTARGET试验将研究联合用药双重阻滞RAS,与替米沙坦或雷米普利分别单独使用的疗效,其观察的主要复合终点由心血管死亡、卒中、急性心梗和充血性心衰住院组成。而TRANSCEND研究将在对ACEI不耐受的患者中研究替米沙坦与安慰剂比较的疗效。
2007 ESH/ESC指南指出,ACEI和ARB联用与单用相比,降压作用更强,抗蛋白尿效应更强,心衰患者生存率更高。ONTARGET项目将提供更多的这种联用的循证医学证据,其结果将于2008年发布。目前其他ARB与ACEI联合用药的临床证据相对有限,如果ONTARGET结果为阳性,循证医学证据将更多支持替米沙坦(美卡素)与ACEI联用的方式。 |
发表于 2008-4-19 14:24:48