拉莫三嗪可替代卡马西平成为部分性癫痫发作治疗的新标准——SANAD研究,抗癫痫新药与传统药物治疗部分性癫痫发作的疗效比较
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研究背景
癫痫是世界范围内的常见病,70%的患者经药物治疗可获得长期缓解。对于部分性癫痫发作的患者,卡马西平被普遍认为是治疗的首选药物。尽管针对拉莫三嗪、加巴喷丁、奥卡西平和托吡酯的随机对照试验都证明它们的单药治疗有效,但都未能证实这些新药的疗效优于卡马西平。
SANAD(Standard and New Antiepileptic Drugs)研究即标准暨新抗癫痫药物研究,是目前唯一包括了临床评价、生命质量以及卫生经济学评价的大规模开放、随机、对照研究,研究分A、B两组进行,其中A组旨在确定哪种抗癫痫新药可以替代卡马西平成为部分性癫痫发作治疗的首选药物。
研究方法
从1999年12月-2004年8月,共1721例符合条件的患者入选了A组研究,患者均在近1年中有1次或2次临床确诊的特发性癫痫发作。
患者进行随机化分组:卡马西平组378例;加巴喷丁组377例;拉莫三嗪组378例;奥卡西平组210例;托吡酯组378例。2001年6月1日之后才纳入随机分组方案的奥卡西平组病例数较少,因而分别进行了两个分析:①卡马西平与加巴喷丁、拉莫三嗪和托吡酯的比较采用整个试验阶段的患者数据;②奥卡西平与加巴喷丁、拉莫三嗪、卡马西平和托吡酯的比较采用2001年6月1日之后入选的患者数据。
研究的主要终点包括从随机化到治疗失败的时间以及从随机化到癫痫发作缓解1年的时间。次要终点包括从随机化到第1次癫痫发作的时间、获得2年缓解需要的时间以及随机化之后发生的有临床意义的不良事件的发生率。另外,还评价了不同药物的生命质量终点以及成本-效益比。
研究结果
拉莫三嗪的治疗失败率最低,优于其他所有药物
对于从随机化到因各种原因(癫痫发作控制效果不佳或不良事件无法接受)导致治疗失败的时间,药物之间总体上有显著差异。而对整个试验期间的数据进行比较时,通过两两配对比较发现拉莫三嗪比其他所有药物都好(图1)。
治疗失败的原因根据药物的不同而不同。累积发生率分析显示,卡马西平(拉莫三嗪:卡马西平 0.62[0.46~0.83])和托吡酯(拉莫三嗪:托吡酯0.62[0.46~ 0.84])因不能耐受不良事件而导致治疗失败的情况最多见,拉莫三嗪和加巴喷丁(加巴喷丁:卡马西平 0.60[0.44~0.81])最不容易出现这种治疗失败。
加巴喷丁因癫痫发作控制效果欠佳而发生治疗失败的可能性最大,卡马西平的可能性最小(加巴喷丁:卡马西平 2.45(1.81~3.32)。卡马西平也比托吡酯好(托吡酯:卡马西平 1.43[1.03~1.98]),拉莫三嗪和卡马西平无明显差异(1.17 [0.84~1.64])。
与卡马西平相比,拉莫三嗪因不良事件退出治疗的比率要低10%~11%。拉莫三嗪治疗组因癫痫发作控制效果不佳而退出治疗的患者所占比例与卡马西平组相似,说明拉莫三嗪的疗效至少与卡马西平相当。
2001年6月1日之后入选的病例数据分析表明,奥卡西平和卡马西平的总治疗失败率相似(1.04 [0.78~1.39]),奥卡西平因不良反应导致治疗失败的可能性小于卡马西平(0.85 [0.59~1.24]),但因癫痫发作控制效果不佳导致治疗失败的可能性大于卡马西平(1.33 [0.82~2.15])。上述结果不足以证明奥卡西平与卡马西平的效果相当。
拉莫三嗪治疗患者获得12个月缓解所需时间至少与卡马西平相当,优于其他新药
意向治疗分析显示,不同药物治疗后获得12个月缓解所需时间有显著差异(图2),加巴喷丁和托吡酯是最不宜选用的药物。意向治疗分析中,包括了治疗失败后的随访数据。某种新药治疗失败(奥卡西平除外)后,换用卡马西平很可能会出现缓解;当用卡马西平治疗再次失败后,换用拉莫三嗪常常会获得缓解。
对整个治疗阶段进行比较,卡马西平和拉莫三嗪之间的差别很小。虽然点估计值提示,1年时拉莫三嗪比卡马西平差4%,但2年时两者没有差别,4~5年时拉莫三嗪比卡马西平好,这些结果足以证明拉莫三嗪在主要疗效终点上至少与卡马西平相当。对加入奥卡西平后的数据按符合方案原则进行分析时,得到的结果并不支持奥卡西平不逊于卡马西平。
拉莫三嗪显著控制癫痫发作的同时,具有良好的安全性
研究过程中约50%的患者报告了不良事件,拉莫三嗪的不良事件报告人数最少,托吡酯最多。疲劳、头痛和疲乏是最常见的症状,抑郁、记忆障碍和各种精神病症状比较常见,尤多见于托吡酯。加巴喷丁头晕、共济失调和体重增加的发生率高,托吡酯的主要不良事件为精神病症状,包括焦虑、体重减轻和感觉异常等。皮疹是常见的非中枢神经系统症状,特别是多见于卡马西平和奥卡西平,拉莫三嗪的皮疹发生率比较低。与治疗失败相关的最常见不良事件是皮疹。
在成本—效益比上,拉莫三嗪更具优势
生活质量分析的测量指标包括:焦虑、抑郁、神经毒性、抗癫痫药物的其他不良反应、欧洲生活质量评分——EQ-5D评分和总体生活质量自评。2年时治疗组之间生活质量有显著差异的情况很少。根据平均得分和病例数(即患者是否属于临床抑郁),与其他抗癫痫药物相比,拉莫三嗪可以降低抑郁的风险;拉莫三嗪与加巴喷丁之间的差别有显著统计学意义。不良事件、神经毒性量表、EQ-5D和总体生活质量评分的趋势未见重要差别。
通过分析每个质量调整生命年(QALY)的成本和减少1次癫痫发作的成本,显示,拉莫三嗪的成本-效益比更具优势。
结论
SANAD是目前唯一包括临床评价以及生活质量和卫生经济学评价的大规模药物对照研究,旨在确定哪种抗癫痫新药可以替代卡马西平成为部分性癫痫发作治疗的首选药物。研究的最终结果表明:
1. 对于需要单药治疗的部分性癫痫发作患者,拉莫三嗪显著好于目前的标准治疗卡马西平和新一代抗癫痫药物加巴喷丁和托吡酯。
2. 与其他抗癫痫药物相比,拉莫三嗪的治疗失败率最低,并具显著差异。
3. 从获得12个月缓解的时间和耐受性看,拉莫三嗪与卡马西平相当,优于其他新药。
4. 同时,卫生经济学分析的结果也表明拉莫三嗪在防止每次癫痫发作和每个QALY的费用方面优于卡马西平,即拉莫三嗪的成本-效益比优于卡马西平。
5. 拉莫三嗪显著控制癫痫发作的同时,具有良好的安全性。
所有结果都支持部分性癫痫发作治疗应首选拉莫三嗪,证明拉莫三嗪可以替代卡马西平,成为部分性癫痫发作治疗的新标准。
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研究背景
癫痫是世界范围内的常见病,70%的患者经药物治疗可获得长期缓解。对于部分性癫痫发作的患者,卡马西平被普遍认为是治疗的首选药物。尽管针对拉莫三嗪、加巴喷丁、奥卡西平和托吡酯的随机对照试验都证明它们的单药治疗有效,但都未能证实这些新药的疗效优于卡马西平。
SANAD(Standard and New Antiepileptic Drugs)研究即标准暨新抗癫痫药物研究,是目前唯一包括了临床评价、生命质量以及卫生经济学评价的大规模开放、随机、对照研究,研究分A、B两组进行,其中A组旨在确定哪种抗癫痫新药可以替代卡马西平成为部分性癫痫发作治疗的首选药物。
研究方法
从1999年12月-2004年8月,共1721例符合条件的患者入选了A组研究,患者均在近1年中有1次或2次临床确诊的特发性癫痫发作。
患者进行随机化分组:卡马西平组378例;加巴喷丁组377例;拉莫三嗪组378例;奥卡西平组210例;托吡酯组378例。2001年6月1日之后才纳入随机分组方案的奥卡西平组病例数较少,因而分别进行了两个分析:①卡马西平与加巴喷丁、拉莫三嗪和托吡酯的比较采用整个试验阶段的患者数据;②奥卡西平与加巴喷丁、拉莫三嗪、卡马西平和托吡酯的比较采用2001年6月1日之后入选的患者数据。
研究的主要终点包括从随机化到治疗失败的时间以及从随机化到癫痫发作缓解1年的时间。次要终点包括从随机化到第1次癫痫发作的时间、获得2年缓解需要的时间以及随机化之后发生的有临床意义的不良事件的发生率。另外,还评价了不同药物的生命质量终点以及成本-效益比。
研究结果
拉莫三嗪的治疗失败率最低,优于其他所有药物
对于从随机化到因各种原因(癫痫发作控制效果不佳或不良事件无法接受)导致治疗失败的时间,药物之间总体上有显著差异。而对整个试验期间的数据进行比较时,通过两两配对比较发现拉莫三嗪比其他所有药物都好(图1)。
治疗失败的原因根据药物的不同而不同。累积发生率分析显示,卡马西平(拉莫三嗪:卡马西平 0.62[0.46~0.83])和托吡酯(拉莫三嗪:托吡酯0.62[0.46~ 0.84])因不能耐受不良事件而导致治疗失败的情况最多见,拉莫三嗪和加巴喷丁(加巴喷丁:卡马西平 0.60[0.44~0.81])最不容易出现这种治疗失败。
加巴喷丁因癫痫发作控制效果欠佳而发生治疗失败的可能性最大,卡马西平的可能性最小(加巴喷丁:卡马西平 2.45(1.81~3.32)。卡马西平也比托吡酯好(托吡酯:卡马西平 1.43[1.03~1.98]),拉莫三嗪和卡马西平无明显差异(1.17 [0.84~1.64])。
与卡马西平相比,拉莫三嗪因不良事件退出治疗的比率要低10%~11%。拉莫三嗪治疗组因癫痫发作控制效果不佳而退出治疗的患者所占比例与卡马西平组相似,说明拉莫三嗪的疗效至少与卡马西平相当。
2001年6月1日之后入选的病例数据分析表明,奥卡西平和卡马西平的总治疗失败率相似(1.04 [0.78~1.39]),奥卡西平因不良反应导致治疗失败的可能性小于卡马西平(0.85 [0.59~1.24]),但因癫痫发作控制效果不佳导致治疗失败的可能性大于卡马西平(1.33 [0.82~2.15])。上述结果不足以证明奥卡西平与卡马西平的效果相当。
拉莫三嗪治疗患者获得12个月缓解所需时间至少与卡马西平相当,优于其他新药
意向治疗分析显示,不同药物治疗后获得12个月缓解所需时间有显著差异(图2),加巴喷丁和托吡酯是最不宜选用的药物。意向治疗分析中,包括了治疗失败后的随访数据。某种新药治疗失败(奥卡西平除外)后,换用卡马西平很可能会出现缓解;当用卡马西平治疗再次失败后,换用拉莫三嗪常常会获得缓解。
对整个治疗阶段进行比较,卡马西平和拉莫三嗪之间的差别很小。虽然点估计值提示,1年时拉莫三嗪比卡马西平差4%,但2年时两者没有差别,4~5年时拉莫三嗪比卡马西平好,这些结果足以证明拉莫三嗪在主要疗效终点上至少与卡马西平相当。对加入奥卡西平后的数据按符合方案原则进行分析时,得到的结果并不支持奥卡西平不逊于卡马西平。
拉莫三嗪显著控制癫痫发作的同时,具有良好的安全性
研究过程中约50%的患者报告了不良事件,拉莫三嗪的不良事件报告人数最少,托吡酯最多。疲劳、头痛和疲乏是最常见的症状,抑郁、记忆障碍和各种精神病症状比较常见,尤多见于托吡酯。加巴喷丁头晕、共济失调和体重增加的发生率高,托吡酯的主要不良事件为精神病症状,包括焦虑、体重减轻和感觉异常等。皮疹是常见的非中枢神经系统症状,特别是多见于卡马西平和奥卡西平,拉莫三嗪的皮疹发生率比较低。与治疗失败相关的最常见不良事件是皮疹。
在成本—效益比上,拉莫三嗪更具优势
生活质量分析的测量指标包括:焦虑、抑郁、神经毒性、抗癫痫药物的其他不良反应、欧洲生活质量评分——EQ-5D评分和总体生活质量自评。2年时治疗组之间生活质量有显著差异的情况很少。根据平均得分和病例数(即患者是否属于临床抑郁),与其他抗癫痫药物相比,拉莫三嗪可以降低抑郁的风险;拉莫三嗪与加巴喷丁之间的差别有显著统计学意义。不良事件、神经毒性量表、EQ-5D和总体生活质量评分的趋势未见重要差别。
通过分析每个质量调整生命年(QALY)的成本和减少1次癫痫发作的成本,显示,拉莫三嗪的成本-效益比更具优势。
结论
SANAD是目前唯一包括临床评价以及生活质量和卫生经济学评价的大规模药物对照研究,旨在确定哪种抗癫痫新药可以替代卡马西平成为部分性癫痫发作治疗的首选药物。研究的最终结果表明:
1. 对于需要单药治疗的部分性癫痫发作患者,拉莫三嗪显著好于目前的标准治疗卡马西平和新一代抗癫痫药物加巴喷丁和托吡酯。
2. 与其他抗癫痫药物相比,拉莫三嗪的治疗失败率最低,并具显著差异。
3. 从获得12个月缓解的时间和耐受性看,拉莫三嗪与卡马西平相当,优于其他新药。
4. 同时,卫生经济学分析的结果也表明拉莫三嗪在防止每次癫痫发作和每个QALY的费用方面优于卡马西平,即拉莫三嗪的成本-效益比优于卡马西平。
5. 拉莫三嗪显著控制癫痫发作的同时,具有良好的安全性。
所有结果都支持部分性癫痫发作治疗应首选拉莫三嗪,证明拉莫三嗪可以替代卡马西平,成为部分性癫痫发作治疗的新标准。 |
发表于 2008-4-19 14:25:06