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核苷类药物能有效地抑制乙型肝炎病毒（HBV）的复制，已经得到人们的共识。然而随着时间的延长耐药性变异的问题也日益突出。人们期望新疗法和新药物的问世，能进一步提高临床的治疗效果和减少耐药。目前替比夫定的出现就为治疗慢性乙型肝炎提供了新的选择。
一、替比夫定的药理学与剂量的选择
1. 药理学：替比夫定（β-L-2-脱氧胸腺嘧啶苷）是一类新型的用于治疗慢性乙型肝炎的左旋核苷类似物，具有特异性、强效抑制HBV的作用，但对艾滋病病毒和其他病毒没有活性。体外实验提示在转染了HBV的人肝癌细胞系2.2.15中替比夫定的EC50（半数有效浓度）＝（0.19±0.09）μmol/L，提示替比夫定具有较好的抗HBV作用。在感染了土拨鼠HBV的动物模型中，替比夫定治疗28d可以看到血清DNA的下降。体外毒理实验没有发现替比夫定的明显不良反应。在动物实验中没有发现明显的血液系统、外周神经、相关肌病和对线粒体的毒性作用。替比夫定经口服和静脉给药均能良好的吸收，口服后的生物利用度为68%，达到ICmax（血药峰浓度）的中位数时间为3h。它的吸收和代谢不受食物的影响。替比夫
定主要通过肾脏代谢清除，是安全性较好的药物。
2. 替比夫定剂量的选择：Ⅰ/Ⅱa期临床试验评价了替比夫定的抗病毒活性和安全性。43例乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性成人慢性乙型肝炎患者，分别采用了6种不同剂量的替比夫定（25、50、100、200、400mg/d和800mg/d）治疗4周，并随访12周。结果提示，替比夫定的血浆药物动力学呈量效关系，具有显著的剂量相关的抗病毒活性。各种剂量的替比夫定均可良好耐受，未发生剂量相关的临床或实验室不良反应。剂量应答模型（Emax模型）提示600mg/d为可以选择的最佳剂量。
二、替比夫定治疗慢性乙型肝炎的临床疗效
1. 国际Ⅱb期临床试验——替比夫定、拉米夫定或两种药物联合治疗HBeAg阳性成人慢性乙型肝炎患者的疗效评价：对来自5个国家的15个研究中心、HBeAg阳性、血清HBV DNA≥106拷贝/ml、丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平在1.3×ULN至<10×ULN的慢性乙型肝炎患者共104例，随机分成了3组：替比夫定 400mg/d或600mg/d组；替比夫定400mg/d或600mg/d 拉米夫定100mg/d组；拉米夫定100mg/d组。52周分析替比夫定组、拉米夫定组和替比夫定 拉米夫定组的疗效。血清HBV DNA 较基线下降的中位数（log10拷贝/ml）分别为-6.01、-4.57、-5.99，血清HBV DNA降到聚合酶链反应（PCR）检测水平以下（PCR 检测阴性）的比例分别为61%、32%和49%；ALT复常率分别为86%、63%和78%；HBeAg血清转换率分别为31%、22%和15%；病毒学反弹率分别为4%、21%和12%。1年资料表明替比夫定与替比夫定 拉米夫定组在病毒的抑制、血清HBV DNA降至PCR 检测不到的水平和ALT复常方面的疗效明显优于单用拉米夫定组。
2. 国际Ⅱb期延伸性临床试验——替比夫定、拉米夫定单独使用与两药联合治疗慢性乙型肝炎的２年结果：为进一步评价替比夫定的有效性和安全性，将上述Ⅱb期临床试验的治疗时间延长至2年。将参加原试验的90%的患者分为三组：单用拉米夫定100mg/d继续治疗1年；单用替比夫定400mg/d或600mg/d治疗的转为单用替比夫定600mg/d继续治疗1年；替比夫定400mg/d或600mg/d联合拉米夫定100mg/d治疗1年的，转为替比夫定600mg/d联合拉米夫定100mg/d继续治疗1年。治疗96周时：替比夫定组和拉米夫定组的血清HBV DNA水平较基线下降的平均数分别为5.2和3.9log10拷贝/ml；HBV DNA达到PCR检测不到的比率分别为71%与32%（P<0.05）；ALT复常率分别为81%和47%（P<0.05）；HBeAg血清转换率分别
为38%与21%（P<0.05）。在为期2年的治疗过程中，联合治疗组在所有评价终点上的疗效均优于拉米夫定组，但未超过单用替比夫定组。
3. 国际性Ⅲ期GLOBE研究——替比夫定和拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的疗效与安全性评价：研究对象来自112个临床中心，HBeAg阳性/阴性代偿期慢性乙型肝炎患者1367例，血清HBV DNA≥106拷贝/ml，ALT≥1.3×ULN～<10×ULN, 肝组织学检查符合慢性乙型肝炎。随机双盲分成两组：替比夫定600mg/d组和拉米夫定100mg/d 组，分别于52周、104周时进行意向治疗人群分析。对104周的结果进行分析，52周的结果与104周的结果类似。（1）与基线相比HBeAg阳性患者HBV DNA水平下降平均值，替比夫定组为-5.7log10拷贝/ml，拉米夫定组为-4.4log10拷贝/ml，差异有统计学意义，P＜0.05。HBeAg阴性患者替比夫定组为-5.0 log10拷贝/ml，拉米夫定组为-4.2log10拷贝/ml，差异有统计学意义，P＜0.05。（2）血清HBV DNA 达到PCR检测不到的水平（＜300拷贝/ml），HBeAg阳性替比夫定组患者为56%，拉米夫定组为39%，差异有统计学意义，P＜0.05。HBeAg阴性替比夫定组患者为82%，拉米夫定组为57%，差异有统计学意义，P＜0.05。（3）ALT复常率：HBeAg阳性患者中替比夫定组为70%，拉米夫定组为62%，差异有统计学意义，P＜0.05。HBeAg阴性患者替比夫定组为78%，拉米夫定组为70%，差异无统计学意义。（4）HBeAg转阴和血清转换率：基线ALT≥2×ULN的HBeAg阳性患者的HBeAg转阴率在替比夫定组为40%，拉米夫定组为32%，差异有统计学意义，P＜0.05。HBeAg阳性患者的HBeAg血清转换率在替比夫定组为29%，拉米夫定组为24%，差异无统计学意义。替比夫定组停药后持久的HBeAg血清转换率可＞80%，两组差异无统计学意义。（5）2年累计耐药率（具有方案定义的病毒学反弹和检测到耐药变异株）：替比夫定和拉米夫定相比HBeAg阳性组分别为17.8%和30.1%，差异有统计学意义，P＜0.001。HBeAg阴性组分别为7.3%和16.6%，差异有统计学意义，P＜0.001。（6）原发治疗失败：替比夫定与拉米夫定相比，HBeAg阳性组：替比夫定组为4.0%，拉米夫定组为12.3%，差异有统计学意义，P＜0.001。 HBeAg阴性组分别为0%和2.7%，差异有统计学意义，P＜0.001。在HBeAg阳性和HBeAg阴性的患者中，替比夫定和拉米夫定相比，显示了更有效的抗病毒作用，较低的耐药率和原发治疗失败率。
4. 替比夫定治疗中国慢性乙型肝炎患者的1年资料（015试验）：2006年沪港国际肝病会议上发表了替比夫定在中国患者中治疗52周的数据。慢性乙型肝炎患者332例（其中HBeAg阳性290例），HBV DNA≥6log10拷贝/ml，随机分为替比夫定600mg/d组和拉米夫定100mg/d组，与基线相比HBV DNA下降的平均值，替比夫定组为6.22log10拷贝/ml，拉米夫定组为5.4log10拷贝/ml，差异具有统计学意义，P＝0.0004；HBV DNA达到PCR检测不到的水平在替比夫定组为70%，拉米夫定组为43%，差异有统计学意义，P<0.001；ALT复常率分别为89%和76%，差异有统计学意义，P＝0.003。两项指标表明替比夫定在病毒清除方面的效果优于拉米夫定。HBeAg阳性患者的HBeAg转阴率在替比夫定组为31%，拉米夫定组为20%，差异有统计学意义，P＜0.05；HBeAg血清转换率分别为25.4%和18.1%，差异无统计学意义，P＝0.14。
三、替比夫定与阿德福韦治疗慢性乙型肝炎的对照研究（018试验）
135例HBeAg阳性代偿期慢性乙型肝炎患者随机分成3组，替比夫定600mg/d持续治疗52周组（替比夫定-替比夫定），阿德福韦10mg/d治疗24周后更换替比夫定治疗至48周(阿德福韦-替比夫定)，阿德福韦10mg/d持续治疗48周（阿德福韦-阿德福韦）。结果显示，24周HBV DNA较基线下降的
平均值替比夫定组为-6.3log10拷贝/ml，ADV组为-4.9log10拷贝/ml，差异有统计学意义，P＜0.001。52周HBV DNA较基线下降的平均值替比夫
定-替比夫定组为-6.55log10拷贝/ml，阿德福韦-阿德福韦组为-5.72log10拷贝/ml，阿德福韦-替比夫定组为-6.44log10拷贝/ml。HBV DNA PCR
检测不到的比率分别为58%、54%和39%。HBeAg转阴率分别为31%、26%和21%。24周时替比夫定抗病毒效果显著优于阿德福韦，1年资料显示替比
夫定持续组和阿德福韦更换替比夫定组较阿德福韦持续组具有更好的疗效。
四、抗病毒治疗中对HBV的抑制强度与临床疗效的相关性研究
在临床试验中进一步分析了24周时对HBV的抑制强度与临床疗效之间的相关性，有以下重要结果。
1. 24周时对病毒的抑制强度与2年临床应答的相关性：慢性乙型肝炎患者接受替比夫定600mg/d治疗2年，其中HBeAg阳性458例，HBeAg阴性患者222例。根据24周血清HBV DNA水平分成4组：QL（PCR检测水平300拷贝/ml）、QL-3log10拷贝/ml、3log10～4log10拷贝/ml和>4log10拷贝/ml。于104周评估治疗效果，结果表明：24周时抑制HBV DNA的强度与2年的HBV DNA检测不到的比率呈正相关，4组HBV DNA PCR检测不到的比率在HBeAg阳性患者中依次为：82%、61%、40%和20%；在HBeAg阴性患者中依次为：88%、78%、63%和20%。24周时抑制HBV DNA的强度与2年的HBeAg血清转换率也呈正相关。4组HBeAg血清转换率在HBeAg阳性患者分别为：46%、39%、21%和6%。而24周HBV DNA的强度与耐药的发生率呈负相关。HBeAg阳性患者中耐药的发生率依次递增，分别为4%、25%、29%和30%；HBeAg阴性患者中耐药的发生率也依次递增分别为2%、12%、20%和60%。24周时对病毒的抑制强度与1年的临床疗效具有同样类似的相关性。
2. 建立了一个双相、指数的病毒动力学模型来理解和观察替比夫定和拉米夫定的治疗应答。该模型计算了第一相和第二相的病毒清除率：第一相的病毒清除约为10d，替比夫定组第一相期间的病毒载量下降的中位数大于拉米夫定组(3.43log10与3.04log10)。在第二相的病毒清除中，感染细胞的HBV清除率的中位常数在替比夫定组和拉米夫定组分别为0.06log10/h和0.04log10/h，感染细胞的HBV半衰期在替比夫定组和拉米夫定组分别为12.1d和19.4d，P<0.001。资料表明在开始用药的2周内替比夫定组较拉米夫定组就表现出更大程度的降低病毒载量的作用，这与替比夫定在临床上更加快速而显著地清除病毒的疗效是相关的。
四、安全性和耐药性
1. 安全性：对替比夫定治疗52周的安全性分析显示，替比夫定组不良事件的发生率与拉米夫定组相似。在5%以上的发生率为上呼吸道感染、头痛、疲劳、鼻咽炎、血肌酸肌酶(CK)升高、上腹痛、腹泻、恶心和头晕等。
治疗52周时替比夫定组发生的3～4级ALT升高的比率为4%，拉米夫定组为8%，P<0.05。3～4级CK升高的发生率，替比夫定治疗组为7.5%，拉米夫定治疗组为3%，P<0.05。但绝大多数CK升高的患者无症状，且在继续治疗的下一次随访时通常可明显降低。对发生CK升高的患者进行临床不良反应的分析表明，替比夫定治疗组与拉米夫定治疗组差异无统计学意义。
2. 耐药性：HBV耐药会发生于任何核苷（酸）类似物的治疗过程中，包括拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦和替比夫定。替比夫定治疗慢性乙型肝炎的GLOBE研究显示，在治疗HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙型肝炎中，替比夫定在HBeAg阳性组和阴性慢性乙型肝炎患者中52周的耐药率分别为3%和2%，104周的耐药率分别为17.8%和7.3%，均明显低于拉米夫定组；拉米夫定HBeAg阳性组和阴性慢性乙型肝炎患者中52周的耐药率分别为8%和9%，104周的耐药率分别为30.1%和16.6%。GLOBE研究结果显示，治疗104周时耐药的发生率与24周时的病毒抑制程度具有显著相关性，即24周时病毒载量小于检测下限 (300拷贝/ml)的患者在104周的耐药发生率显著低于24周时HBV DNA>3log10拷贝/ml的患者。替比夫定组在24周HBV DNA<300拷贝/ml的患者，104周时HBeAg阳性和阴性患者的耐药率分别为4%和2%，说明治疗24周分析HBV DNA结果对耐药预测管理具有重要的临床意义。
作为左旋药物的替比夫定诱导发生的耐药与其他的左旋核苷类药物如拉米夫定存在交叉耐药的可能。目前发现的替比夫定关键的耐药类型仅为M204I，未发现M204V变异。
替比夫定作为一种新型有效的核苷类抗病毒药物在慢性乙型肝炎的治疗中显示了其优势。与拉米夫定相比，替比夫定对于慢性乙型肝炎患者可有效地抑制病毒复制，达到更高的HBV DNA PCR检测不到的比率、HBeAg血清转换率和ALT复常率。替比夫定治疗的研究显示的早期快速的病毒清除与52周、104周的治疗应答的相关性将有助于理解和优化治疗方案。该药安全性和耐受性均好。虽然与拉米夫定存在交叉耐药的可能，但耐药的发生率更低。因此替比夫定的诞生是核苷类药物的又一个进步，为慢性乙型肝炎的治疗提供了新的手段。
一、替比夫定的药理学与剂量的选择
1. 药理学：替比夫定（β-L-2-脱氧胸腺嘧啶苷）是一类新型的用于治疗慢性乙型肝炎的左旋核苷类似物，具有特异性、强效抑制HBV的作用，但对艾滋病病毒和其他病毒没有活性。体外实验提示在转染了HBV的人肝癌细胞系2.2.15中替比夫定的EC50（半数有效浓度）＝（0.19±0.09）μmol/L，提示替比夫定具有较好的抗HBV作用。在感染了土拨鼠HBV的动物模型中，替比夫定治疗28d可以看到血清DNA的下降。体外毒理实验没有发现替比夫定的明显不良反应。在动物实验中没有发现明显的血液系统、外周神经、相关肌病和对线粒体的毒性作用。替比夫定经口服和静脉给药均能良好的吸收，口服后的生物利用度为68%，达到ICmax（血药峰浓度）的中位数时间为3h。它的吸收和代谢不受食物的影响。替比夫
定主要通过肾脏代谢清除，是安全性较好的药物。
2. 替比夫定剂量的选择：Ⅰ/Ⅱa期临床试验评价了替比夫定的抗病毒活性和安全性。43例乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性成人慢性乙型肝炎患者，分别采用了6种不同剂量的替比夫定（25、50、100、200、400mg/d和800mg/d）治疗4周，并随访12周。结果提示，替比夫定的血浆药物动力学呈量效关系，具有显著的剂量相关的抗病毒活性。各种剂量的替比夫定均可良好耐受，未发生剂量相关的临床或实验室不良反应。剂量应答模型（Emax模型）提示600mg/d为可以选择的最佳剂量。
二、替比夫定治疗慢性乙型肝炎的临床疗效
1. 国际Ⅱb期临床试验——替比夫定、拉米夫定或两种药物联合治疗HBeAg阳性成人慢性乙型肝炎患者的疗效评价：对来自5个国家的15个研究中心、HBeAg阳性、血清HBV DNA≥106拷贝/ml、丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平在1.3×ULN至<10×ULN的慢性乙型肝炎患者共104例，随机分成了3组：替比夫定 400mg/d或600mg/d组；替比夫定400mg/d或600mg/d 拉米夫定100mg/d组；拉米夫定100mg/d组。52周分析替比夫定组、拉米夫定组和替比夫定 拉米夫定组的疗效。血清HBV DNA 较基线下降的中位数（log10拷贝/ml）分别为-6.01、-4.57、-5.99，血清HBV DNA降到聚合酶链反应（PCR）检测水平以下（PCR 检测阴性）的比例分别为61%、32%和49%；ALT复常率分别为86%、63%和78%；HBeAg血清转换率分别为31%、22%和15%；病毒学反弹率分别为4%、21%和12%。1年资料表明替比夫定与替比夫定 拉米夫定组在病毒的抑制、血清HBV DNA降至PCR 检测不到的水平和ALT复常方面的疗效明显优于单用拉米夫定组。
2. 国际Ⅱb期延伸性临床试验——替比夫定、拉米夫定单独使用与两药联合治疗慢性乙型肝炎的２年结果：为进一步评价替比夫定的有效性和安全性，将上述Ⅱb期临床试验的治疗时间延长至2年。将参加原试验的90%的患者分为三组：单用拉米夫定100mg/d继续治疗1年；单用替比夫定400mg/d或600mg/d治疗的转为单用替比夫定600mg/d继续治疗1年；替比夫定400mg/d或600mg/d联合拉米夫定100mg/d治疗1年的，转为替比夫定600mg/d联合拉米夫定100mg/d继续治疗1年。治疗96周时：替比夫定组和拉米夫定组的血清HBV DNA水平较基线下降的平均数分别为5.2和3.9log10拷贝/ml；HBV DNA达到PCR检测不到的比率分别为71%与32%（P<0.05）；ALT复常率分别为81%和47%（P<0.05）；HBeAg血清转换率分别
为38%与21%（P<0.05）。在为期2年的治疗过程中，联合治疗组在所有评价终点上的疗效均优于拉米夫定组，但未超过单用替比夫定组。
3. 国际性Ⅲ期GLOBE研究——替比夫定和拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的疗效与安全性评价：研究对象来自112个临床中心，HBeAg阳性/阴性代偿期慢性乙型肝炎患者1367例，血清HBV DNA≥106拷贝/ml，ALT≥1.3×ULN～<10×ULN, 肝组织学检查符合慢性乙型肝炎。随机双盲分成两组：替比夫定600mg/d组和拉米夫定100mg/d 组，分别于52周、104周时进行意向治疗人群分析。对104周的结果进行分析，52周的结果与104周的结果类似。（1）与基线相比HBeAg阳性患者HBV DNA水平下降平均值，替比夫定组为-5.7log10拷贝/ml，拉米夫定组为-4.4log10拷贝/ml，差异有统计学意义，P＜0.05。HBeAg阴性患者替比夫定组为-5.0 log10拷贝/ml，拉米夫定组为-4.2log10拷贝/ml，差异有统计学意义，P＜0.05。（2）血清HBV DNA 达到PCR检测不到的水平（＜300拷贝/ml），HBeAg阳性替比夫定组患者为56%，拉米夫定组为39%，差异有统计学意义，P＜0.05。HBeAg阴性替比夫定组患者为82%，拉米夫定组为57%，差异有统计学意义，P＜0.05。（3）ALT复常率：HBeAg阳性患者中替比夫定组为70%，拉米夫定组为62%，差异有统计学意义，P＜0.05。HBeAg阴性患者替比夫定组为78%，拉米夫定组为70%，差异无统计学意义。（4）HBeAg转阴和血清转换率：基线ALT≥2×ULN的HBeAg阳性患者的HBeAg转阴率在替比夫定组为40%，拉米夫定组为32%，差异有统计学意义，P＜0.05。HBeAg阳性患者的HBeAg血清转换率在替比夫定组为29%，拉米夫定组为24%，差异无统计学意义。替比夫定组停药后持久的HBeAg血清转换率可＞80%，两组差异无统计学意义。（5）2年累计耐药率（具有方案定义的病毒学反弹和检测到耐药变异株）：替比夫定和拉米夫定相比HBeAg阳性组分别为17.8%和30.1%，差异有统计学意义，P＜0.001。HBeAg阴性组分别为7.3%和16.6%，差异有统计学意义，P＜0.001。（6）原发治疗失败：替比夫定与拉米夫定相比，HBeAg阳性组：替比夫定组为4.0%，拉米夫定组为12.3%，差异有统计学意义，P＜0.001。 HBeAg阴性组分别为0%和2.7%，差异有统计学意义，P＜0.001。在HBeAg阳性和HBeAg阴性的患者中，替比夫定和拉米夫定相比，显示了更有效的抗病毒作用，较低的耐药率和原发治疗失败率。
4. 替比夫定治疗中国慢性乙型肝炎患者的1年资料（015试验）：2006年沪港国际肝病会议上发表了替比夫定在中国患者中治疗52周的数据。慢性乙型肝炎患者332例（其中HBeAg阳性290例），HBV DNA≥6log10拷贝/ml，随机分为替比夫定600mg/d组和拉米夫定100mg/d组，与基线相比HBV DNA下降的平均值，替比夫定组为6.22log10拷贝/ml，拉米夫定组为5.4log10拷贝/ml，差异具有统计学意义，P＝0.0004；HBV DNA达到PCR检测不到的水平在替比夫定组为70%，拉米夫定组为43%，差异有统计学意义，P<0.001；ALT复常率分别为89%和76%，差异有统计学意义，P＝0.003。两项指标表明替比夫定在病毒清除方面的效果优于拉米夫定。HBeAg阳性患者的HBeAg转阴率在替比夫定组为31%，拉米夫定组为20%，差异有统计学意义，P＜0.05；HBeAg血清转换率分别为25.4%和18.1%，差异无统计学意义，P＝0.14。
三、替比夫定与阿德福韦治疗慢性乙型肝炎的对照研究（018试验）
135例HBeAg阳性代偿期慢性乙型肝炎患者随机分成3组，替比夫定600mg/d持续治疗52周组（替比夫定-替比夫定），阿德福韦10mg/d治疗24周后更换替比夫定治疗至48周(阿德福韦-替比夫定)，阿德福韦10mg/d持续治疗48周（阿德福韦-阿德福韦）。结果显示，24周HBV DNA较基线下降的
平均值替比夫定组为-6.3log10拷贝/ml，ADV组为-4.9log10拷贝/ml，差异有统计学意义，P＜0.001。52周HBV DNA较基线下降的平均值替比夫
定-替比夫定组为-6.55log10拷贝/ml，阿德福韦-阿德福韦组为-5.72log10拷贝/ml，阿德福韦-替比夫定组为-6.44log10拷贝/ml。HBV DNA PCR
检测不到的比率分别为58%、54%和39%。HBeAg转阴率分别为31%、26%和21%。24周时替比夫定抗病毒效果显著优于阿德福韦，1年资料显示替比
夫定持续组和阿德福韦更换替比夫定组较阿德福韦持续组具有更好的疗效。
四、抗病毒治疗中对HBV的抑制强度与临床疗效的相关性研究
在临床试验中进一步分析了24周时对HBV的抑制强度与临床疗效之间的相关性，有以下重要结果。
1. 24周时对病毒的抑制强度与2年临床应答的相关性：慢性乙型肝炎患者接受替比夫定600mg/d治疗2年，其中HBeAg阳性458例，HBeAg阴性患者222例。根据24周血清HBV DNA水平分成4组：QL（PCR检测水平300拷贝/ml）、QL-3log10拷贝/ml、3log10～4log10拷贝/ml和>4log10拷贝/ml。于104周评估治疗效果，结果表明：24周时抑制HBV DNA的强度与2年的HBV DNA检测不到的比率呈正相关，4组HBV DNA PCR检测不到的比率在HBeAg阳性患者中依次为：82%、61%、40%和20%；在HBeAg阴性患者中依次为：88%、78%、63%和20%。24周时抑制HBV DNA的强度与2年的HBeAg血清转换率也呈正相关。4组HBeAg血清转换率在HBeAg阳性患者分别为：46%、39%、21%和6%。而24周HBV DNA的强度与耐药的发生率呈负相关。HBeAg阳性患者中耐药的发生率依次递增，分别为4%、25%、29%和30%；HBeAg阴性患者中耐药的发生率也依次递增分别为2%、12%、20%和60%。24周时对病毒的抑制强度与1年的临床疗效具有同样类似的相关性。
2. 建立了一个双相、指数的病毒动力学模型来理解和观察替比夫定和拉米夫定的治疗应答。该模型计算了第一相和第二相的病毒清除率：第一相的病毒清除约为10d，替比夫定组第一相期间的病毒载量下降的中位数大于拉米夫定组(3.43log10与3.04log10)。在第二相的病毒清除中，感染细胞的HBV清除率的中位常数在替比夫定组和拉米夫定组分别为0.06log10/h和0.04log10/h，感染细胞的HBV半衰期在替比夫定组和拉米夫定组分别为12.1d和19.4d，P<0.001。资料表明在开始用药的2周内替比夫定组较拉米夫定组就表现出更大程度的降低病毒载量的作用，这与替比夫定在临床上更加快速而显著地清除病毒的疗效是相关的。
四、安全性和耐药性
1. 安全性：对替比夫定治疗52周的安全性分析显示，替比夫定组不良事件的发生率与拉米夫定组相似。在5%以上的发生率为上呼吸道感染、头痛、疲劳、鼻咽炎、血肌酸肌酶(CK)升高、上腹痛、腹泻、恶心和头晕等。
治疗52周时替比夫定组发生的3～4级ALT升高的比率为4%，拉米夫定组为8%，P<0.05。3～4级CK升高的发生率，替比夫定治疗组为7.5%，拉米夫定治疗组为3%，P<0.05。但绝大多数CK升高的患者无症状，且在继续治疗的下一次随访时通常可明显降低。对发生CK升高的患者进行临床不良反应的分析表明，替比夫定治疗组与拉米夫定治疗组差异无统计学意义。
2. 耐药性：HBV耐药会发生于任何核苷（酸）类似物的治疗过程中，包括拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦和替比夫定。替比夫定治疗慢性乙型肝炎的GLOBE研究显示，在治疗HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙型肝炎中，替比夫定在HBeAg阳性组和阴性慢性乙型肝炎患者中52周的耐药率分别为3%和2%，104周的耐药率分别为17.8%和7.3%，均明显低于拉米夫定组；拉米夫定HBeAg阳性组和阴性慢性乙型肝炎患者中52周的耐药率分别为8%和9%，104周的耐药率分别为30.1%和16.6%。GLOBE研究结果显示，治疗104周时耐药的发生率与24周时的病毒抑制程度具有显著相关性，即24周时病毒载量小于检测下限 (300拷贝/ml)的患者在104周的耐药发生率显著低于24周时HBV DNA>3log10拷贝/ml的患者。替比夫定组在24周HBV DNA<300拷贝/ml的患者，104周时HBeAg阳性和阴性患者的耐药率分别为4%和2%，说明治疗24周分析HBV DNA结果对耐药预测管理具有重要的临床意义。
作为左旋药物的替比夫定诱导发生的耐药与其他的左旋核苷类药物如拉米夫定存在交叉耐药的可能。目前发现的替比夫定关键的耐药类型仅为M204I，未发现M204V变异。
替比夫定作为一种新型有效的核苷类抗病毒药物在慢性乙型肝炎的治疗中显示了其优势。与拉米夫定相比，替比夫定对于慢性乙型肝炎患者可有效地抑制病毒复制，达到更高的HBV DNA PCR检测不到的比率、HBeAg血清转换率和ALT复常率。替比夫定治疗的研究显示的早期快速的病毒清除与52周、104周的治疗应答的相关性将有助于理解和优化治疗方案。该药安全性和耐受性均好。虽然与拉米夫定存在交叉耐药的可能，但耐药的发生率更低。因此替比夫定的诞生是核苷类药物的又一个进步，为慢性乙型肝炎的治疗提供了新的手段。
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发表于 2008-4-26 01:57:24