美国风湿病学会第71届年会报道

医生组2

美国风湿病学会第71届年会(ACR/ARHP 07)于2007年11月6-11日在美国波士顿市召开,来自世界各地11000余名风湿病学专家、学者出席了本次盛会。本次大会就类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎等疾病的基础研究及临床治疗各热点进行了交流及研讨。  

    系统性红斑狼疮研究进展耳目一新

    南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科 孙凌云

     在第71届ACR年会上,有关系统性红斑狼疮(SLE)的研究报告共203篇, 无论是发病机制还是临床治疗都使人耳目一新,以下简要介绍有关临床治疗方面的内容。

    SLE的危险因素

     1. SLE患者血25-OH Vit D降低

     一定量的维生素D(VitD)水平不仅对钙的调节至关重要,而且对免疫调节也有重要作用。

     以色列Amital等报告,SLE患者血清中25-OH VitD水平降低,在疾病活动时更低;临床表现较轻的患者VitD水平较高。加拿大Cole等认为,SLE患者骨质疏松症虽与糖皮质激素应用有关,但其他因素如Vit D缺乏等也有重要影响。女性普遍存在SLE Vit D水平低,治疗中需要长期补充足量的Vit D,但血清25-OH VitD水平不能代表SLE患者骨质疏松的情况。

     2. 吸烟是SLE的危险因素

     西方女性SLE患者吸烟者比例远远高于我国。美国Aggarwal等分析了吸烟对SLE的影响,发现吸烟是狼疮的危险因素,危险性相似于SLE易感基因。他们认为吸烟可能是迟发SLE特定的危险因子。

     芝加哥Utset等研究证实,吸烟的患者SLE/ACR损伤指数(SDI)显著高于其他患者和非吸烟者,SLEDAI评分无显著性差异,血清抗dsDNA及Sm抗体水平与吸烟无显著相关性。

     希腊的 Papadopoulos则报告,吸烟SLE患者血清补体C4水平降低、血沉快、抗dsDNA、RF阳性率高、SLEDAI评分高、并发关节炎多。他们的结论认为,吸烟是SLE患者狼疮活动的主要因素。

     3. SLE 患者心脑血管病变是死亡原因之一

     洛杉矶McMahon等报告,45%的SLE 患者血液中存在前致炎高密度脂蛋白(piHDL), piHDL 与SLE患者颈动脉斑块显著相关,载脂蛋白J(ApoJ)活性的降低可部分解释女性SLE患者加速进展的动脉粥样硬化和HDL致炎性的原因。

     4. SLE患者可发生动脉血栓和血管病变

     香港Mok等比较了162例狼疮和181例非狼疮性原发性肾小球肾炎患者动脉栓塞发生的情况,经多因素回归分析发现,除了不断增长的年龄因素、低密度脂蛋白和尿毒症外, SLE是发生动脉血栓的独立危险因素。因此,在去除了血栓形成的常见危险因素和纠正了肾功能紊乱后,对狼疮肾炎患者还应采取有效的预防措施。

     美国Perna等发现二甲基精氨酸(ADMA)和高半胱氨酸(Hcy)在SLE患者中显著高于类风湿关节炎患者,但两组ADMA水平与血管病变的发生无相关性,而Hcy水平与早期血管硬化有关。

     5. 预测动脉粥样硬化的因素

     韩国Lee等报告C反应蛋白是独立预测SLE心血管病发生的危险因素。 美国约翰斯霍普金斯大学Petri等持续两年的研究发现,反映SLE活动的指标(SLEDAI、 抗dsDNA、低补体水平)都不能预测SLE患者动脉粥样硬化的进展。相反,血清高补体C3或C4却能反映动脉粥样硬化的进展;高胆固醇和高血压可以预测颈动脉内膜中层增厚的进展;胆固醇可以预测冠脉钙化的进展,提示减慢动脉粥样硬化的进程,控制高血压和胆固醇是对SLE患者主要的干预措施。

    SLE的治疗

     1. GC非应答者中枢神经系统受累多

     SLE治疗近年来取得了重大进展,大大改善了患者的生活质量。日本Baba等报告,用糖皮质激素(GC)治疗的患者,内源性皮质醇水平被抑制,但他们发现一些SLE患者内源性皮质醇水平并没有被大剂量的GC抑制,他们将此类患者称为对内源性GC非应答者,非应答组中枢神经系统(CNS)受累明显高于应答组。多变量分析显示,非应答组更倾向于有CNS表现,需要用环磷酰胺(CTX)治疗,初始GC治疗后测定内源性皮质醇水平可用于预测GC耐药,帮助选择其他免疫抑制剂治疗。

     2. 狼疮肾炎的治疗

     美国Abou-Khamis报告,传统的每月一次CTX(1 g/m2) (MIC)治疗狼疮肾炎(LN)优于大剂量清髓性CTX(200 mg/kg)(HDIC),年轻患者的疗效好于年龄大于30岁的患者。他们建议在开始治疗时应坚持CTX每月一次的传统剂量,大剂量的CTX(有或无干细胞支持)属于抢救措施。

     Agarwal等比较了MIC和HDIC治疗LN的肾活检结果,发现HDIC对肾炎活动性积分及间质性炎症积分有明显改善,虽然HDIC和MIC治疗的慢性积分均恶化,但两种治疗慢性炎症积分均下降。在HDIC治疗期间发生了从一种LN病理分型变成另一种分型的现象,大多数患者再次活检显示变为Ⅲ 型LN。研究显示MIC对LN临床有益,而HDIC对LN肾脏病理有益。

     西班牙Silva-Fernandez等报告,霉酚酸酯(MMF)治疗LN的疗效与剂量相关,尽管患者的最大耐受剂量高达3 g/d,但对患者年龄增加和有淋巴细胞减少的女性需要调整剂量。法国Amoura等报告,霉酚酸酯治疗SLE的药效动力学与肾移植中不同,他们提出可以用霉酚酸(血浆浓度时间)曲线下面积监测MMF在SLE治疗中的应用。

     生物制剂被广泛用于治疗SLE并取得了较好疗效。德国Aringer等用英夫利西单抗(inflixmab)联合硫唑嘌呤治疗LN有效,但长期使用英夫利西单抗需要进一步关注安全性问题。法国 Amoura报告,SLE患者用抗CD20单抗(利妥昔单抗)治疗难治性SLE血液病变有效,66%的LN患者治疗6个月后蛋白尿下降50%。

     但英国Sangle等报告,利妥昔单抗对狼疮急进性新月体肾炎无效,不能阻止肾衰的进展。

     Merrill等报告belimumab(BLyS单抗)治疗SLE有效,经2.5年治疗后患者自身抗体水平降低,补体、免疫球蛋白水平逐渐正常。


    系统性红斑狼疮研究进展耳目一新

    南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科 孙凌云

     在第71届ACR年会上,有关系统性红斑狼疮(SLE)的研究报告共203篇, 无论是发病机制还是临床治疗都使人耳目一新,以下简要介绍有关临床治疗方面的内容。

    SLE的危险因素

     1. SLE患者血25-OH Vit D降低

     一定量的维生素D(VitD)水平不仅对钙的调节至关重要,而且对免疫调节也有重要作用。

     以色列Amital等报告,SLE患者血清中25-OH VitD水平降低,在疾病活动时更低;临床表现较轻的患者VitD水平较高。加拿大Cole等认为,SLE患者骨质疏松症虽与糖皮质激素应用有关,但其他因素如Vit D缺乏等也有重要影响。女性普遍存在SLE Vit D水平低,治疗中需要长期补充足量的Vit D,但血清25-OH VitD水平不能代表SLE患者骨质疏松的情况。

     2. 吸烟是SLE的危险因素

     西方女性SLE患者吸烟者比例远远高于我国。美国Aggarwal等分析了吸烟对SLE的影响,发现吸烟是狼疮的危险因素,危险性相似于SLE易感基因。他们认为吸烟可能是迟发SLE特定的危险因子。

     芝加哥Utset等研究证实,吸烟的患者SLE/ACR损伤指数(SDI)显著高于其他患者和非吸烟者,SLEDAI评分无显著性差异,血清抗dsDNA及Sm抗体水平与吸烟无显著相关性。

     希腊的 Papadopoulos则报告,吸烟SLE患者血清补体C4水平降低、血沉快、抗dsDNA、RF阳性率高、SLEDAI评分高、并发关节炎多。他们的结论认为,吸烟是SLE患者狼疮活动的主要因素。

     3. SLE 患者心脑血管病变是死亡原因之一

     洛杉矶McMahon等报告,45%的SLE 患者血液中存在前致炎高密度脂蛋白(piHDL), piHDL 与SLE患者颈动脉斑块显著相关,载脂蛋白J(ApoJ)活性的降低可部分解释女性SLE患者加速进展的动脉粥样硬化和HDL致炎性的原因。

     4. SLE患者可发生动脉血栓和血管病变

     香港Mok等比较了162例狼疮和181例非狼疮性原发性肾小球肾炎患者动脉栓塞发生的情况,经多因素回归分析发现,除了不断增长的年龄因素、低密度脂蛋白和尿毒症外, SLE是发生动脉血栓的独立危险因素。因此,在去除了血栓形成的常见危险因素和纠正了肾功能紊乱后,对狼疮肾炎患者还应采取有效的预防措施。

     美国Perna等发现二甲基精氨酸(ADMA)和高半胱氨酸(Hcy)在SLE患者中显著高于类风湿关节炎患者,但两组ADMA水平与血管病变的发生无相关性,而Hcy水平与早期血管硬化有关。

     5. 预测动脉粥样硬化的因素

     韩国Lee等报告C反应蛋白是独立预测SLE心血管病发生的危险因素。 美国约翰斯霍普金斯大学Petri等持续两年的研究发现,反映SLE活动的指标(SLEDAI、 抗dsDNA、低补体水平)都不能预测SLE患者动脉粥样硬化的进展。相反,血清高补体C3或C4却能反映动脉粥样硬化的进展;高胆固醇和高血压可以预测颈动脉内膜中层增厚的进展;胆固醇可以预测冠脉钙化的进展,提示减慢动脉粥样硬化的进程,控制高血压和胆固醇是对SLE患者主要的干预措施。

    SLE的治疗

     1. GC非应答者中枢神经系统受累多

     SLE治疗近年来取得了重大进展,大大改善了患者的生活质量。日本Baba等报告,用糖皮质激素(GC)治疗的患者,内源性皮质醇水平被抑制,但他们发现一些SLE患者内源性皮质醇水平并没有被大剂量的GC抑制,他们将此类患者称为对内源性GC非应答者,非应答组中枢神经系统(CNS)受累明显高于应答组。多变量分析显示,非应答组更倾向于有CNS表现,需要用环磷酰胺(CTX)治疗,初始GC治疗后测定内源性皮质醇水平可用于预测GC耐药,帮助选择其他免疫抑制剂治疗。

     2. 狼疮肾炎的治疗

     美国Abou-Khamis报告,传统的每月一次CTX(1 g/m2) (MIC)治疗狼疮肾炎(LN)优于大剂量清髓性CTX(200 mg/kg)(HDIC),年轻患者的疗效好于年龄大于30岁的患者。他们建议在开始治疗时应坚持CTX每月一次的传统剂量,大剂量的CTX(有或无干细胞支持)属于抢救措施。

     Agarwal等比较了MIC和HDIC治疗LN的肾活检结果,发现HDIC对肾炎活动性积分及间质性炎症积分有明显改善,虽然HDIC和MIC治疗的慢性积分均恶化,但两种治疗慢性炎症积分均下降。在HDIC治疗期间发生了从一种LN病理分型变成另一种分型的现象,大多数患者再次活检显示变为Ⅲ 型LN。研究显示MIC对LN临床有益,而HDIC对LN肾脏病理有益。

     西班牙Silva-Fernandez等报告,霉酚酸酯(MMF)治疗LN的疗效与剂量相关,尽管患者的最大耐受剂量高达3 g/d,但对患者年龄增加和有淋巴细胞减少的女性需要调整剂量。法国Amoura等报告,霉酚酸酯治疗SLE的药效动力学与肾移植中不同,他们提出可以用霉酚酸(血浆浓度时间)曲线下面积监测MMF在SLE治疗中的应用。

     生物制剂被广泛用于治疗SLE并取得了较好疗效。德国Aringer等用英夫利西单抗(inflixmab)联合硫唑嘌呤治疗LN有效,但长期使用英夫利西单抗需要进一步关注安全性问题。法国 Amoura报告,SLE患者用抗CD20单抗(利妥昔单抗)治疗难治性SLE血液病变有效,66%的LN患者治疗6个月后蛋白尿下降50%。

     但英国Sangle等报告,利妥昔单抗对狼疮急进性新月体肾炎无效,不能阻止肾衰的进展。

     Merrill等报告belimumab(BLyS单抗)治疗SLE有效,经2.5年治疗后患者自身抗体水平降低,补体、免疫球蛋白水平逐渐正常。

dasdasd

本次大会有多个专题是关于强直性脊柱炎(AS)基础研究新进展的报告。在AS的遗传学研究方面,几项多中心研究结果发现了新的AS易感基因,为AS的发病机制提供了新的假说。除此之外,有研究者致力于AS的动物模型研究,也从一个新的角度推动了AS发病机制的研究。



     本次大会关于AS易感基因的研究成为大会的热点之一。虽然已知位于6号染色体短臂上的人类主要组织相容性复合体(MHC)是AS易感的主要遗传位点,但是不同人群、不同种族的全基因组扫描也显示除了HLA区域与AS强连锁外,其他区域内也存在与AS相连锁的位点。



     本次大会关于AS易感基因的研究主要有以下几个方面:英国Brown教授进行了关于AS易感性基因的全基因组 单核苷酸多态性(SNP)扫描。研究结果显示,多个SNP位点与AS的发病危险相关<img src="images/smilies/sad.gif" smilieid="2" border="0" alt="" />1) 与AS有极强关联性的是MHC区域内的多个SNP位点。(2) 位于5号染色体的ARTS1基因的两个SNP位点(rs27044, rs30187)也与AS强关联。(3) 白介素23受体(IL-23R) 的一个SNP位点(rs11209026)也与AS有关联(P=0.001)。此前研究还发现IL-23R基因与炎性肠病和牛皮癣的发病有关。临床研究也发现,炎性肠病患者同时患上AS和牛皮癣的可能性很大。因此,这一新研究成果提供了有力的遗传学证据,解释这几种疾病容易同时发病的原因。



     此外,本次大会还有3篇关于IL-23R与AS的研究的报告。加拿大的研究者对加拿大3个不同城市的AS患者和健康人群分别进行了IL-23R的关联分析,结果显示,来自加拿大不同地区的AS患者均与IL-23R多态性相关联,提示IL-23R可能是参与多种自身免疫性疾病的多效调控基因。同样的,来自美国Reveille和英国Brown的研究显示,在英国人群中,与AS患者强关联的IL-23R SNP位点是rs11209032;在美国人群中,与AS患者强关联的IL-23R SNP位点是rs1343151。但是这些SNP位点与患者功能损伤严重程度及放射学严重程度不成关联,提示IL-23R是AS疾病易感性的主要基因,但和疾病的严重性无关联。以上两项研究结果与SNP位点基因组扫描结果一致,证明在不同的人群中IL-23R均为AS的一个易感基因。




     本次大会关于AS易感基因的研究成为大会的热点之一。虽然已知位于6号染色体短臂上的人类主要组织相容性复合体(MHC)是AS易感的主要遗传位点,但是不同人群、不同种族的全基因组扫描也显示除了HLA区域与AS强连锁外,其他区域内也存在与AS相连锁的位点。



     本次大会关于AS易感基因的研究主要有以下几个方面:英国Brown教授进行了关于AS易感性基因的全基因组 单核苷酸多态性(SNP)扫描。研究结果显示,多个SNP位点与AS的发病危险相关<img src="images/smilies/sad.gif" smilieid="2" border="0" alt="" />1) 与AS有极强关联性的是MHC区域内的多个SNP位点。(2) 位于5号染色体的ARTS1基因的两个SNP位点(rs27044, rs30187)也与AS强关联。(3) 白介素23受体(IL-23R) 的一个SNP位点(rs11209026)也与AS有关联(P=0.001)。此前研究还发现IL-23R基因与炎性肠病和牛皮癣的发病有关。临床研究也发现,炎性肠病患者同时患上AS和牛皮癣的可能性很大。因此,这一新研究成果提供了有力的遗传学证据,解释这几种疾病容易同时发病的原因。



     此外,本次大会还有3篇关于IL-23R与AS的研究的报告。加拿大的研究者对加拿大3个不同城市的AS患者和健康人群分别进行了IL-23R的关联分析,结果显示,来自加拿大不同地区的AS患者均与IL-23R多态性相关联,提示IL-23R可能是参与多种自身免疫性疾病的多效调控基因。同样的,来自美国Reveille和英国Brown的研究显示,在英国人群中,与AS患者强关联的IL-23R SNP位点是rs11209032;在美国人群中,与AS患者强关联的IL-23R SNP位点是rs1343151。但是这些SNP位点与患者功能损伤严重程度及放射学严重程度不成关联,提示IL-23R是AS疾病易感性的主要基因,但和疾病的严重性无关联。以上两项研究结果与SNP位点基因组扫描结果一致,证明在不同的人群中IL-23R均为AS的一个易感基因。

没病最好

肿瘤坏死因子-α拮抗剂(TNF-αA)问世已10年,以英夫利西单抗(IFM)为例,它已治疗了100万例类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎及炎性肠病等患者,达330万病人-年。但该类生物制剂在儿童疾病中的应用还在试探摸索阶段。不过本次年会中不多的几个报告可供我们借鉴。



     Simonini等报告了IFM对儿童慢性色素膜炎的疗效和安全性。研究纳入8例炎性慢性色素膜炎,4例幼年特发性关节炎,结节病和白塞病各1例及2例特发性色素膜炎,共16例。他们对以往治疗均无效。IFM 5 mg/kg,在0、2、6周各静点1次后,改为每6~8周1次,至少1年,平均追踪治疗时间29个月。治疗的第一年,8例色素膜炎患者中7例完全缓解,但以后均复发。分析复发的可能性与给药次数和疗程大于1年相关。患者无任何严重并发症,亦无因不良反应停药者。从以上有限病例提示,IFM在短疗程中似对色素膜炎为一有效治疗,但其疗效似随时间减退。



     Foeldvari等报告了3种不同TNF-αA治疗47例幼年特发关节炎伴发色素膜炎(对以往治疗均无效)的。34例用依那西普(ETA),25例用IFM,3例用阿达木单抗(ADA)。疗效以好、减轻和差区分。结果疗效好、减轻和差者在ETA组分别占53%、12%和32%,在IFM组分别占70%、30%、和0%,3例对ADA均有反应。结果提示,IFM治疗幼年特发性关节炎伴发色素膜炎的疗效明显优于ETA(P=0.004)。



     Foeldvari还报告了在德国注册的ETA治疗107例幼年特发性肌腱端炎关节炎。患者平均年龄15.3岁,平均病程1.3年,经ETA治疗18个月后患者晨僵及肿痛关节均有改善。31例平均15个月停药(其中12例因缓解,7例因无效,1例因有严重不良反应)。上述结果提示ETA似对幼年脊柱关节病有效及耐受性好,但还需前瞻性研究证实。



     另外Daniel等报告,用ADA治疗133例幼年类风湿关节炎,及Shirley等报告用IFM和ETA治疗12例幼年脊柱关节病,结果均显示近期疗效及安全性好,但进一步前瞻性研究很有必要。




     Simonini等报告了IFM对儿童慢性色素膜炎的疗效和安全性。研究纳入8例炎性慢性色素膜炎,4例幼年特发性关节炎,结节病和白塞病各1例及2例特发性色素膜炎,共16例。他们对以往治疗均无效。IFM 5 mg/kg,在0、2、6周各静点1次后,改为每6~8周1次,至少1年,平均追踪治疗时间29个月。治疗的第一年,8例色素膜炎患者中7例完全缓解,但以后均复发。分析复发的可能性与给药次数和疗程大于1年相关。患者无任何严重并发症,亦无因不良反应停药者。从以上有限病例提示,IFM在短疗程中似对色素膜炎为一有效治疗,但其疗效似随时间减退。



     Foeldvari等报告了3种不同TNF-αA治疗47例幼年特发关节炎伴发色素膜炎(对以往治疗均无效)的。34例用依那西普(ETA),25例用IFM,3例用阿达木单抗(ADA)。疗效以好、减轻和差区分。结果疗效好、减轻和差者在ETA组分别占53%、12%和32%,在IFM组分别占70%、30%、和0%,3例对ADA均有反应。结果提示,IFM治疗幼年特发性关节炎伴发色素膜炎的疗效明显优于ETA(P=0.004)。



     Foeldvari还报告了在德国注册的ETA治疗107例幼年特发性肌腱端炎关节炎。患者平均年龄15.3岁,平均病程1.3年,经ETA治疗18个月后患者晨僵及肿痛关节均有改善。31例平均15个月停药(其中12例因缓解,7例因无效,1例因有严重不良反应)。上述结果提示ETA似对幼年脊柱关节病有效及耐受性好,但还需前瞻性研究证实。



     另外Daniel等报告,用ADA治疗133例幼年类风湿关节炎,及Shirley等报告用IFM和ETA治疗12例幼年脊柱关节病,结果均显示近期疗效及安全性好,但进一步前瞻性研究很有必要。

天下无病

生物制剂作为精确的靶向治疗药物,在很多自身免疫性疾病中取得了良好疗效。2007年11月6-11日,在美国波士顿举行的第70届美国风湿病学会(ACR)年会上,共发表了与生物制剂有关的文章数百篇,尤其是肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂在风湿疾病中的应用及临床经验仍是本次大会的热点之一。

    英夫利西单抗长期疗效

     由于抗TNF的生物制剂上市已经多年,因此目前关注的重点已从上市初期对中、重度活动性类风湿关节炎(RA)的疗效研究,逐渐转移向TNF生物制剂的早期、长期使用和对幼年特发性关节炎(JIA)疗效和安全性的观察上。其中备受关注的是在荷兰进行的为期8年的BeSt研究。

     BeSt研究共纳入508例新发病(病程2年以内)的活动性RA患者,他们被随机分为4组:①连续使用单剂缓解病情的抗风湿药物(DMARD)治疗;②上台阶的DMARD联合治疗;③起始联用糖皮质激素(GC)和DMARD治疗;④起始联用甲氨蝶呤(MTX)和英夫利西单抗(类克)治疗。1至3组患者如果治疗无效[病情活动指数(DAS)&gt;2.4]则转入第4组。如果DAS≤2.4持续6个月以上,则类克逐渐减量至停药。

     结果显示,共有86例RA患者由前3组转换至第4组,而起始即接受MTX 类克治疗的患者为120例。2年后,起始即在第4组治疗患者的健康评定问卷(HAQ)评分改善明显优于后转入第4组的患者(P&lt;0.001);第4组患者因病情持续改善可以停止类克治疗的患者例数明显多于转换治疗组(56% 对15%, P&lt;0.001);两组中类克治疗无效者分别为25%和28%。2年后两组的X线片改善情况结果显示,类克治疗前放射线进展(SHS)评分为3.0,2年后进展为1.0;转换组SHS原为12.5,2年后亦进展为1.0。4年后类克 MTX组共有113例患者,其中61例在平均用药13个月后成功停用类克并保持DAS≤2.4,其中20例成功停用所有的抗风湿治疗。至第4年20例中4例因DAS升高而重新使用MTX,另4例重新使用类克。30例类克 MTX治疗失败。上述结果提示,早期使用类克疗效更佳,主要表现在病情和生活质量改善方面,而且早期用药成功停药率更高。

     TNF抑制剂除了对中、重度RA有良好的疗效外,还可显著改善强直性脊柱炎(AS)患者外周关节症状及葡萄膜炎和极早期AS的病情。



    英夫利西单抗安全性

     抗TNF生物制剂除了具有肯定的疗效外,还具有良好的安全性。在接受TNF抑制剂治疗长达10年的病例中,除药物不良反应、感染及淋巴瘤的发生率有一定增高外,未发现新的毒副作用。

     法国一项研究表明,3种不同TNF抑制剂(类克、依那西普和阿达木单抗)均可引发淋巴瘤,但发生率不高。除过敏反应外,常见的不良反应为感染,包括普通细菌感染、真菌感染和结核等。日本一项研究对2003-2004年间接受MTX 类克治疗的5000例患者进行了安全性监测,患者的随诊时间至少达6个月。结果显示,类克的总有效率超过90%,严重输液反应发生率为0.5%,结核感染发生率为0.3%。14例结核感染患者的X线片显示, 10例(71%)患者有陈旧性结核,2例(14%)正常,2例(14%)未接受检查。这些患者接受结核预防用药后感染得到控制。该结果提示,在日本使用类克出现的结核感染率较低,加强筛查和预防性治疗可进一步减少结核感染的不良反应。从依那西普上市后到2006年6月的资料显示,6913例RA患者中,北美地区未出现1例结核病例,北美以外地区出现结核 2例,另有69例出现PPD( ),经抗结核的预处理后均转阴。

     一项有关3种TNF抑制剂对生育影响的资料表明,从TNF抑制剂上市到2005年12月,共有41位母亲在怀孕的某个阶段因接受TNF抑制剂治疗而产下先天畸形婴儿(依那西普治疗者22例,类克治疗者19例),不少患儿具有2种以上先天缺陷,其中最常见的缺陷是心脏异常。41位母亲中有24例无RA以外的合并疾病。



     抗TNF生物制剂尤其是TNF抑制剂在RA中应用比较广泛,其在改善关节病症状和X 线进展方面的疗效确切。目前,其不良反应并未超过现有DMARD 的不良反应。中国大约有500万RA患者,而目前RA的治疗仍以传统DMARD为主,随着类克等TNF生物制剂在国内的先后上市,这类药物将带领风湿病治疗进入新纪元。


    英夫利西单抗长期疗效

     由于抗TNF的生物制剂上市已经多年,因此目前关注的重点已从上市初期对中、重度活动性类风湿关节炎(RA)的疗效研究,逐渐转移向TNF生物制剂的早期、长期使用和对幼年特发性关节炎(JIA)疗效和安全性的观察上。其中备受关注的是在荷兰进行的为期8年的BeSt研究。

     BeSt研究共纳入508例新发病(病程2年以内)的活动性RA患者,他们被随机分为4组:①连续使用单剂缓解病情的抗风湿药物(DMARD)治疗;②上台阶的DMARD联合治疗;③起始联用糖皮质激素(GC)和DMARD治疗;④起始联用甲氨蝶呤(MTX)和英夫利西单抗(类克)治疗。1至3组患者如果治疗无效[病情活动指数(DAS)&gt;2.4]则转入第4组。如果DAS≤2.4持续6个月以上,则类克逐渐减量至停药。

     结果显示,共有86例RA患者由前3组转换至第4组,而起始即接受MTX 类克治疗的患者为120例。2年后,起始即在第4组治疗患者的健康评定问卷(HAQ)评分改善明显优于后转入第4组的患者(P&lt;0.001);第4组患者因病情持续改善可以停止类克治疗的患者例数明显多于转换治疗组(56% 对15%, P&lt;0.001);两组中类克治疗无效者分别为25%和28%。2年后两组的X线片改善情况结果显示,类克治疗前放射线进展(SHS)评分为3.0,2年后进展为1.0;转换组SHS原为12.5,2年后亦进展为1.0。4年后类克 MTX组共有113例患者,其中61例在平均用药13个月后成功停用类克并保持DAS≤2.4,其中20例成功停用所有的抗风湿治疗。至第4年20例中4例因DAS升高而重新使用MTX,另4例重新使用类克。30例类克 MTX治疗失败。上述结果提示,早期使用类克疗效更佳,主要表现在病情和生活质量改善方面,而且早期用药成功停药率更高。

     TNF抑制剂除了对中、重度RA有良好的疗效外,还可显著改善强直性脊柱炎(AS)患者外周关节症状及葡萄膜炎和极早期AS的病情。



    英夫利西单抗安全性

     抗TNF生物制剂除了具有肯定的疗效外,还具有良好的安全性。在接受TNF抑制剂治疗长达10年的病例中,除药物不良反应、感染及淋巴瘤的发生率有一定增高外,未发现新的毒副作用。

     法国一项研究表明,3种不同TNF抑制剂(类克、依那西普和阿达木单抗)均可引发淋巴瘤,但发生率不高。除过敏反应外,常见的不良反应为感染,包括普通细菌感染、真菌感染和结核等。日本一项研究对2003-2004年间接受MTX 类克治疗的5000例患者进行了安全性监测,患者的随诊时间至少达6个月。结果显示,类克的总有效率超过90%,严重输液反应发生率为0.5%,结核感染发生率为0.3%。14例结核感染患者的X线片显示, 10例(71%)患者有陈旧性结核,2例(14%)正常,2例(14%)未接受检查。这些患者接受结核预防用药后感染得到控制。该结果提示,在日本使用类克出现的结核感染率较低,加强筛查和预防性治疗可进一步减少结核感染的不良反应。从依那西普上市后到2006年6月的资料显示,6913例RA患者中,北美地区未出现1例结核病例,北美以外地区出现结核 2例,另有69例出现PPD( ),经抗结核的预处理后均转阴。

     一项有关3种TNF抑制剂对生育影响的资料表明,从TNF抑制剂上市到2005年12月,共有41位母亲在怀孕的某个阶段因接受TNF抑制剂治疗而产下先天畸形婴儿(依那西普治疗者22例,类克治疗者19例),不少患儿具有2种以上先天缺陷,其中最常见的缺陷是心脏异常。41位母亲中有24例无RA以外的合并疾病。



     抗TNF生物制剂尤其是TNF抑制剂在RA中应用比较广泛,其在改善关节病症状和X 线进展方面的疗效确切。目前,其不良反应并未超过现有DMARD 的不良反应。中国大约有500万RA患者,而目前RA的治疗仍以传统DMARD为主,随着类克等TNF生物制剂在国内的先后上市,这类药物将带领风湿病治疗进入新纪元。

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自抗肿瘤坏死因子(TNF)生物制剂问世以来,已有100多万患者因此受益,它不仅能有效控制病情,还可大大提高患者的生活质量。目前,常用的抗TNFα 生物制剂有英夫利西单抗(INF,类克)、依那西普(ETA)、阿达木单抗(ADA),并提倡早期使用抗TNF生物制剂治疗RA、AS等疾病,以达到控制病情进展和减少致残的目的。尽管3种抗TNF生物制剂靶点都是TNFα,理论上疗效应该近似,但来自ACR 的临床研究发现,3种抗TNF 生物制剂对不同患者疗效存在差异,对1种制剂无效者进行药物转换后,部分患者可受益。



     荷兰Blom等对126例接受抗TNFα转换治疗的RA患者进行了分析,患者包括35例初治无效(原发无反应者)、41例初治有效而后来无效(继发无反应者)和50例因不良反应停药的患者。3组患者从1种抗TNF生物制剂转换为另1种制剂治疗3个月后,DAS 28均有显著改善,原发无反应组平均下降1.77,继发无反应组和不良反应停药组分别下降1.18和1.54。该研究表明,当1种抗TNFα 生物制剂治疗无效时,换用第2种可能有效;第1种抗TNFα生物制剂治疗有效,但因副作用不能继续用药者,转换第2种后的治疗成功率更高。



     瑞典Karlssou 等前瞻性观察比较了第1次(337例)和第2次(36例)抗TNFα 生物制剂转换治疗的结果。第1次转换治疗组有效率较初始治疗时略有上升,达到美国风湿病学会临床改善至少20%的标准(ACR 20)和ACR50者分别为51%和27%,而第2次转换治疗组中第3种抗TNFα 生物制剂治疗的有效率较第1次转换治疗组有所下降,ACR20和ACR50分别为35%和18%。Karlssou 等指出,RA 患者第1次转换治疗失败后是否选用第2次抗TNFα转换治疗值得考虑。



     德国Burmester 等报告了899例RA、66例银屑病关节炎(PsA)和309例AS患者经INF或ETA治疗无效转换为ADA 治疗的结果。上述患者中有120例RA、14例PsA和73例AS患者用过INF和ETA 治疗,终止INF和(或)ETA治疗的主要原因是无效、疗效丧失或不能耐受。转换ADA治疗后,RA和PsA达ACR 20分别为60%和67%,达ACR 50分别为33%和42%,DAS 28平均下降分别为1.9和2.1;AS达ACR 20为60%,达ACR 50 为46%,平均Bath强直性脊柱炎功能指数(BASFI)下降2.6。该结果表明,对INF和ETA治疗失败的RA、PsA和AS患者转换为ADA治疗有效,但RA、PsA组转换治疗的疗效似乎较AS 组更好。



     瑞典Vollenhoven 等报告了258例RA患者抗TNFα 生物制剂转换治疗的疗效。结果显示,初次抗TNFα 治疗时的低龄和高DAS 28 是以后转换治疗的独立预测因子。从ETA转换为INF治疗的患者DAS 28平均下降1.51(P&lt;0.05),从INF转换至ETA的患者DAS 28亦有所下降,平均为0.59,而从ETA转换为ADA,或从ADA转换为ETA,以及从INF转换为ADA组的DAS 28 下降均不显著。该研究表明,初始抗TNFα 生物制剂治疗无效的患者,INF与ETA间的相互转换对部分患者有效。



     Tang 等报告了496例抗TNFα 治疗的RA患者的转换模式,其中使用INF的患者266例(53.6%),ETA 146例(29.4%), ADA 84例(16.9%)。INF转换为另1种抗TNFα生物制剂治疗的比例为11.7%,低于ETA 组的26%和ADA组的21.4% (P&lt;0.001)。此外,INF 转换为另1种抗TNFα 生物制剂前平均使用342天,较ETA组的266天和ADA组的341天长。



     总之ACR最新资料表明,对1种抗TNFα生物制剂初始治疗失败的患者转换为另1种或第3种可能有效。目前来看,使用INF患者的转换率较低,转换前使用时间较长。此外,TNFα受体和TNFα单克隆抗体之间的转换效果较好,而单克隆抗体之间的转换效果相对较差。但不同生物制剂之间的转换和预测机制仍需更多循证医学证据证实。




     荷兰Blom等对126例接受抗TNFα转换治疗的RA患者进行了分析,患者包括35例初治无效(原发无反应者)、41例初治有效而后来无效(继发无反应者)和50例因不良反应停药的患者。3组患者从1种抗TNF生物制剂转换为另1种制剂治疗3个月后,DAS 28均有显著改善,原发无反应组平均下降1.77,继发无反应组和不良反应停药组分别下降1.18和1.54。该研究表明,当1种抗TNFα 生物制剂治疗无效时,换用第2种可能有效;第1种抗TNFα生物制剂治疗有效,但因副作用不能继续用药者,转换第2种后的治疗成功率更高。



     瑞典Karlssou 等前瞻性观察比较了第1次(337例)和第2次(36例)抗TNFα 生物制剂转换治疗的结果。第1次转换治疗组有效率较初始治疗时略有上升,达到美国风湿病学会临床改善至少20%的标准(ACR 20)和ACR50者分别为51%和27%,而第2次转换治疗组中第3种抗TNFα 生物制剂治疗的有效率较第1次转换治疗组有所下降,ACR20和ACR50分别为35%和18%。Karlssou 等指出,RA 患者第1次转换治疗失败后是否选用第2次抗TNFα转换治疗值得考虑。



     德国Burmester 等报告了899例RA、66例银屑病关节炎(PsA)和309例AS患者经INF或ETA治疗无效转换为ADA 治疗的结果。上述患者中有120例RA、14例PsA和73例AS患者用过INF和ETA 治疗,终止INF和(或)ETA治疗的主要原因是无效、疗效丧失或不能耐受。转换ADA治疗后,RA和PsA达ACR 20分别为60%和67%,达ACR 50分别为33%和42%,DAS 28平均下降分别为1.9和2.1;AS达ACR 20为60%,达ACR 50 为46%,平均Bath强直性脊柱炎功能指数(BASFI)下降2.6。该结果表明,对INF和ETA治疗失败的RA、PsA和AS患者转换为ADA治疗有效,但RA、PsA组转换治疗的疗效似乎较AS 组更好。



     瑞典Vollenhoven 等报告了258例RA患者抗TNFα 生物制剂转换治疗的疗效。结果显示,初次抗TNFα 治疗时的低龄和高DAS 28 是以后转换治疗的独立预测因子。从ETA转换为INF治疗的患者DAS 28平均下降1.51(P&lt;0.05),从INF转换至ETA的患者DAS 28亦有所下降,平均为0.59,而从ETA转换为ADA,或从ADA转换为ETA,以及从INF转换为ADA组的DAS 28 下降均不显著。该研究表明,初始抗TNFα 生物制剂治疗无效的患者,INF与ETA间的相互转换对部分患者有效。



     Tang 等报告了496例抗TNFα 治疗的RA患者的转换模式,其中使用INF的患者266例(53.6%),ETA 146例(29.4%), ADA 84例(16.9%)。INF转换为另1种抗TNFα生物制剂治疗的比例为11.7%,低于ETA 组的26%和ADA组的21.4% (P&lt;0.001)。此外,INF 转换为另1种抗TNFα 生物制剂前平均使用342天,较ETA组的266天和ADA组的341天长。



     总之ACR最新资料表明,对1种抗TNFα生物制剂初始治疗失败的患者转换为另1种或第3种可能有效。目前来看,使用INF患者的转换率较低,转换前使用时间较长。此外,TNFα受体和TNFα单克隆抗体之间的转换效果较好,而单克隆抗体之间的转换效果相对较差。但不同生物制剂之间的转换和预测机制仍需更多循证医学证据证实。

医生组

疼痛是许多疾病的一种常见临床症状,如骨关节炎和类风湿关节炎所致炎性疼痛、创伤或手术后疼痛等都会给患者带来极大痛苦,严重影响生活和工作。镇痛治疗目的不仅仅是缓解疼痛,同时还要消除患者紧张不安的情绪,提高生活质量。当今临床应用的镇痛药种类很多,从吗啡、可待因到随后出现的各类非类固醇类抗炎药物(NSAID)如双氯芬酸、萘普生、布洛芬及塞来昔布等共几十种。如何选择和应用这些药物?如何客观地评价这些药物的止痛效果?还要从镇痛效果的评估指标谈起。



   



    传统的疼痛评估指标



     评估疼痛的传统方法大多为医患评估,以患者自我评估为依据。人们所熟悉的视觉模拟评分法(VAS)是根据患者自身疼痛经验,将疼痛严重程度进行量化表达来评估镇痛效果。其他指标还包括WOMAC疼痛指数和11点疼痛数字评分法(NRS)。



     这些传统评估指标往往都是从单一试验中得出的,单一试验的问题是,虽然能够显示出1种镇痛药在统计学上显著优于安慰剂,但如果研究不是随机或双盲的,将会过高估计治疗的益处。如果研究样本量很小,会存在机会性带来的偏倚,从而低估镇痛药的疗效,这些情况对药物的临床应用难免会产生影响。例如,利用VAS量表报告疼痛时,不同患者对相似的疼痛感觉在量表上可能有完全不同的表达。而且在100分的VAS量表上,疼痛由80降至40与由30降至15相比,疼痛减轻一半的临床意义各不相同,这种判断具有一定主观性。因此,找到1种能客观反应药物镇痛效果的评估指标就显得十分必要。



   



    客观评估指标——需要治疗的患者数量(NNT)



     NNT(The number need to treat)是一种评估镇痛药物疗效的新方法,近年来国外使用较多。在有关疼痛治疗的安慰剂对照、双盲研究中,NNT意指单次给药后4~6小时内(大多数镇痛药疗效的持续时间)使中、重度疼痛患者疼痛缓解的有效率与安慰剂有效率之差的倒数。例如,用1种止痛剂治疗100例患者,70例在2小时内疼痛减轻,同时给安慰剂的100例患者中只有20例减轻,因此,药物治疗组的100例患者只有50例有效,其绝对危险降低0.5,而0.5的倒数为2,即NNT值为2。NNT的计算公式如下:



     与传统指标不同,NNT的可信度很高,因为它是综合了多项不同临床研究结果后通过荟萃分析得出的。由上述公式可见,NNT值越低,患者获得最大疗效的可能性越高,即该药疗效可能越理想。对急性疼痛研究的荟萃分析往往结合了来自各种疼痛模型的研究,在纳入足量随机化患者的基础上,能够对镇痛药疗效进行准确评估。



     荟萃分析的最大益处在于,通过综合多种相应的数据可以降低由小样本试验带来的机会性影响。方法学研究显示,当NNT=2时,应该有200例受试者,其结果才有可信性,当NNT=3时,应有1000例受试者结果才有可信性。因此在理解NNT数值时还要考虑患者数,在实际使用中,患者数达250例以上的研究间横向比较是相对准确的。



   



    NNT评估结果显示,双氯芬酸的快速镇痛效果较理想



     从发表在牛津疼痛网的牛津镇痛药常用剂量镇痛效果排序表中的NNT值可以看出,双氯芬酸100 mg NNT=1.8(95% CI为1.6~2.1),低于罗非昔布50 mg NNT=2.3(95% CI为2.0~2.6)和塞来昔布400 mg NNT=2.1(95% CI为1.8~2.5);单一剂量的双氯芬酸(50 mg)NNT=2.7(95% CI为2.4~3.1)与布洛芬(400 mg)NNT=2.5(95% CI 为2.4~2.7)的疗效相当,并且高于单剂量塞来昔布200 mg NNT=3.5(95% CI为2.9~4.4),单剂量对乙酰氨基酚(1000 mg)NNT=3.8(95%CI为3.4~4.4)和阿司匹林(600 mg或650 mg)NNT=4.4(95%CI为4.0~4.9)。目前,双氯芬酸是临床应用最广泛的NSAID。NNT评估其镇痛疗效是基于7项试验,纳入1472例成年患者而得出。因此,可以认为在各种镇痛药快速镇痛疗效比较中,双氯芬酸镇痛效果优于其他药物。



     另外两项Cochrane 综述在急性中、重度术后疼痛患者中评估了单一剂量双氯芬酸和塞来昔布在4~6小时内使患者疼痛减轻50%的NNT。结果显示,双氯芬酸25 mg、50 mg和100 mg的NNT分别为2.8、2.3和1.9,均低于塞来昔布200 mg NNT值4.5,提示在急性术后疼痛模型中,双氯芬酸单一剂量给药的镇痛作用显著。



     综上所述,就镇痛药物而言,NNT是比较客观反映其快速镇痛疗效的评估指标,值得广大临床医师关注。



     附:牛津镇痛药镇痛效果排序表可从http://www.jr2.ox.ac.uk/bandolie ... gesics/Leagtab.html上获取




   



    传统的疼痛评估指标



     评估疼痛的传统方法大多为医患评估,以患者自我评估为依据。人们所熟悉的视觉模拟评分法(VAS)是根据患者自身疼痛经验,将疼痛严重程度进行量化表达来评估镇痛效果。其他指标还包括WOMAC疼痛指数和11点疼痛数字评分法(NRS)。



     这些传统评估指标往往都是从单一试验中得出的,单一试验的问题是,虽然能够显示出1种镇痛药在统计学上显著优于安慰剂,但如果研究不是随机或双盲的,将会过高估计治疗的益处。如果研究样本量很小,会存在机会性带来的偏倚,从而低估镇痛药的疗效,这些情况对药物的临床应用难免会产生影响。例如,利用VAS量表报告疼痛时,不同患者对相似的疼痛感觉在量表上可能有完全不同的表达。而且在100分的VAS量表上,疼痛由80降至40与由30降至15相比,疼痛减轻一半的临床意义各不相同,这种判断具有一定主观性。因此,找到1种能客观反应药物镇痛效果的评估指标就显得十分必要。



   



    客观评估指标——需要治疗的患者数量(NNT)



     NNT(The number need to treat)是一种评估镇痛药物疗效的新方法,近年来国外使用较多。在有关疼痛治疗的安慰剂对照、双盲研究中,NNT意指单次给药后4~6小时内(大多数镇痛药疗效的持续时间)使中、重度疼痛患者疼痛缓解的有效率与安慰剂有效率之差的倒数。例如,用1种止痛剂治疗100例患者,70例在2小时内疼痛减轻,同时给安慰剂的100例患者中只有20例减轻,因此,药物治疗组的100例患者只有50例有效,其绝对危险降低0.5,而0.5的倒数为2,即NNT值为2。NNT的计算公式如下:



     与传统指标不同,NNT的可信度很高,因为它是综合了多项不同临床研究结果后通过荟萃分析得出的。由上述公式可见,NNT值越低,患者获得最大疗效的可能性越高,即该药疗效可能越理想。对急性疼痛研究的荟萃分析往往结合了来自各种疼痛模型的研究,在纳入足量随机化患者的基础上,能够对镇痛药疗效进行准确评估。



     荟萃分析的最大益处在于,通过综合多种相应的数据可以降低由小样本试验带来的机会性影响。方法学研究显示,当NNT=2时,应该有200例受试者,其结果才有可信性,当NNT=3时,应有1000例受试者结果才有可信性。因此在理解NNT数值时还要考虑患者数,在实际使用中,患者数达250例以上的研究间横向比较是相对准确的。



   



    NNT评估结果显示,双氯芬酸的快速镇痛效果较理想



     从发表在牛津疼痛网的牛津镇痛药常用剂量镇痛效果排序表中的NNT值可以看出,双氯芬酸100 mg NNT=1.8(95% CI为1.6~2.1),低于罗非昔布50 mg NNT=2.3(95% CI为2.0~2.6)和塞来昔布400 mg NNT=2.1(95% CI为1.8~2.5);单一剂量的双氯芬酸(50 mg)NNT=2.7(95% CI为2.4~3.1)与布洛芬(400 mg)NNT=2.5(95% CI 为2.4~2.7)的疗效相当,并且高于单剂量塞来昔布200 mg NNT=3.5(95% CI为2.9~4.4),单剂量对乙酰氨基酚(1000 mg)NNT=3.8(95%CI为3.4~4.4)和阿司匹林(600 mg或650 mg)NNT=4.4(95%CI为4.0~4.9)。目前,双氯芬酸是临床应用最广泛的NSAID。NNT评估其镇痛疗效是基于7项试验,纳入1472例成年患者而得出。因此,可以认为在各种镇痛药快速镇痛疗效比较中,双氯芬酸镇痛效果优于其他药物。



     另外两项Cochrane 综述在急性中、重度术后疼痛患者中评估了单一剂量双氯芬酸和塞来昔布在4~6小时内使患者疼痛减轻50%的NNT。结果显示,双氯芬酸25 mg、50 mg和100 mg的NNT分别为2.8、2.3和1.9,均低于塞来昔布200 mg NNT值4.5,提示在急性术后疼痛模型中,双氯芬酸单一剂量给药的镇痛作用显著。



     综上所述,就镇痛药物而言,NNT是比较客观反映其快速镇痛疗效的评估指标,值得广大临床医师关注。



     附:牛津镇痛药镇痛效果排序表可从http://www.jr2.ox.ac.uk/bandolie ... gesics/Leagtab.html上获取

一波

骨关节炎(OA)是一种由多种因素引起关节软骨纤维化、皲裂、溃疡、脱失所致的关节疾病。该病起病隐匿,进展缓慢,主要临床表现是局部关节及其周围疼痛、僵硬以及病情进展以后出现的关节骨性肥大、功能障碍。目前,OA的发病率快速增高,成为老年人生活质量下降和致残的重要原因。其治疗的主要目的在于减轻症状,改善关节功能,减少致残。



    骨关节炎患者风险评估



     在过去20年里,中国进行了多项OA的流行病学调查。结果显示,我国人群随着年龄增加OA患病率大幅上升,50~59岁者高达62%1。由于老年人身体机能减退,各种疾病风险增加,故临床治疗时,注重风险评估、合理用药显得日益重要。事实上,包括老年患者在内的各种高风险OA患者都需要在药物治疗前进行风险评估。2007年完稿的《中国骨关节炎诊治指南》在OA的诊断和评估流程中特别指出,应在OA治疗前评估药物治疗风险,尤其胃肠道和心血管风险2(图1)。



     指南强调“对OA患者的胃肠道和心血管风险进行评估”,其实与OA的总体治疗目标“保护关节功能,改善生活质量”相一致。只有在有效止痛、改善OA症状的基础上,做到合理规避治疗引起的风险及并发症,才能使患者保持良好的生活质量。



     而目前有效止痛的手段,仍主要依靠OA的主要治疗药物——非类固醇类抗炎药(NSAID)。NSAID因有抗炎止痛功效,被列为全世界应用最广泛的药物。除用于OA,NSAID还用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎等。这些药物的基本作用机制是通过抑制环氧化酶(COX,分为COX-1和COX-2)减少前列腺素的合成,最终达到抗炎止痛的效果。NSAID包括传统的非选择性NSAID(tNSAID)和选择性COX-2抑制剂。前者非选择性抑制COX-1 和COX-2,后者特异性抑制COX-2。选择性COX-2抑制剂研制的初衷是希望实践中既能抗炎止痛,理论上又不影响COX-1的胃肠道保护活性。然而, COX-2抑制剂潜在的心血管毒性被日益重视3。



     在规避服用NSAID后胃肠道并发症方面,指南对一些高危人群(包括高龄、长期服用NSAID及消化性溃疡病等患者)明确提出需进行用药前评估。同时指出,对于胃肠道风险较高的患者,应予以传统NSAID联合胃肠道保护剂,或给予选择性COX-2抑制剂。然而由于选择性COX-2抑制剂在胃肠道方面获益仍然不确定,是否值得去冒一定的心血管风险,仍然需要进一步研究。



     传统NSAID不同程度地同时抑制COX-1 和COX-2,这与内镜下胃肠道溃疡和严重上消化道并发症发生风险增加有关。但传统NSAID致溃疡特性在很大程度上与其抑制胃黏膜COX-1的能力有关,不同传统NSAID致胃肠毒性有明显差异。  



    NSAID的胃肠道风险



     COX的两种同工酶COX-1 和COX-2,启动花生四烯酸代谢为前列腺素。前列腺素PGI2对胃细胞有保护作用。所有传统NSAID不同程度地同时抑制COX-1 和COX-2,从而减少前列腺素PGI2的合成。这导致胃肠道溃疡和上消化道并发症风险增加。



     最近的3项研究指出,某些传统NSAID有较高的胃肠道风险4,5,6(表1)。



     总体来看,关于传统NSAID的胃肠道风险排名,布洛芬最低,双氯芬酸和萘普生居中,吡罗昔康最高。有些措施可以用来减少NSAID胃肠毒性。首先,如果情况允许,可以使用胃肠道并发症风险低的NSAID避免并发症的发生,例如布洛芬。第二,使用最小有效剂量的传统NSAID可以降低并发症的发生率。传统NSAID的镇痛特性具有“天花板效应”,即较大剂量的镇痛剂并不增强镇痛效果,却带来更多的副作用。第三,对于高危人群,可以联合抗溃疡治疗。在Silverstein等的研究中7,接受传统NSAID持续治疗的8843例类风湿关节炎患者被随机分为两组,一组给予每日200 μg米索前列醇,另一组给予安慰剂。与后者相比,前者发生严重胃肠并发症的相对危险降低了40%。



     指南指出,对于胃肠道风险较高的患者,应给予传统NSAID联合胃肠道保护剂治疗,或者给予选择性COX-2抑制剂。之所以在顺序上将传统NSAID置于选择性COX-2抑制剂之前,一方面因为,传统NSAID联合胃肠道保护剂的用药策略更具药物经济学优势。一项研究对老年OA患者长期服用不同类型NSAID的药物经济学进行了对比。结果显示,无论是否具有胃肠道风险及是否联用阿司匹林,传统NSAID比选择性COX-2抑制剂更具药物经济学优势。另一方面,这样的用药选择可以规避选择性COX-2抑制剂引发的心血管事件风险。



    NSAID的心血管风险



     在规避服用NSAID后心血管并发症方面,指南对一些高危人群,包括高龄、心脑血管疾病等患者明确提出需进行用药前评估2。



     治疗剂量的COX-2抑制剂被认为是仅抑制COX-2,不抑制COX-1。仅抑制COX-2所带来的问题是破坏了机体代谢平衡,致使动脉壁受损并引起血液凝集8。当COX-2被抑制后,来自花生四烯酸的PGI2合成减少,而白介素B4和血栓素A2(TXA2)产生增多。PGI2有舒张血管和抗凝集的作用,而血栓素(TXA2)有收缩血管和促凝集的作用。这一平衡的倾斜使血栓素的作用无以对抗,导致心血管不良事件风险增加。



     来自几项大规模随机对照试验和不同选择性COX-2抑制剂的流行病学研究证明,选择性COX-2抑制剂增加了心肌损伤和卒中风险9,10。这一结论随后导致了罗非昔布和伐地昔布在全球撤药。而如今仍然在临床上使用的塞来昔布也存在较高的心血管风险。APC研究11将2035例结直肠腺瘤患者随机分组,以安慰剂或大剂量塞来昔布(200 mg/d或400 mg/d)进行对照。结果表明与安慰剂相比,塞来昔布剂量为200 mg/d时心血管事件增加2.3倍,400 mg/d时心血管事件增加3.4倍。



    NSAID用药策略



     NSAID胃肠道和心血管系统的不良反应对公众健康具有一定影响,改变了医护人员对患者的教育和对部分疼痛相关疾病的治疗策略。整体看来,任何用药策略都应基于“提供有效的疼痛控制与优化胃肠道保护”来开展,同时应在评估心血管和胃肠道风险后才开始NSAID或COX-2抑制剂治疗。



     国际指南12,13推荐,医师开具处方NSAID时要权衡患者利益与危险因素,对于没有胃肠道和心血管风险的患者,可以采用胃肠道风险较低的传统NSAID,如布洛芬。对于有胃肠道风险但没有心血管风险的患者,可以考虑应用胃肠道风险较低的传统NSAID联合胃肠道保护剂,或者选择性COX-2抑制剂。对于有心血管风险但没有胃肠道风险的患者,应避免使用选择性COX-2抑制剂。如同时有胃肠道和心血管风险,英国临床优化研究所(NICE)建议不要优选选择性COX-2抑制剂,在权衡利益与风险后,须谨慎使用传统NSAID或选择性COX-2抑制剂。(贾晔辉整理)



    参考文献:



    1. Zhang FC. Rheumatology 2006;45 :1323.



    2. 2007中国骨关节炎诊治指南



    3. Mamdani M,et al. Arch Intern Med,2003;163:481-486.



    4. Henry D,et al. BMJ 1996;312:1563-1566.



    5. MacDonald TM, et al. BMJ 1997;315:1333-1337.



    6. Garcia Rodriguez LA, et al. Arch Intern Med 1998;158:33-39.



    7. Silverstein FE, et al. Ann Intern Med 1995;123:241-249.



    8. Lenzer J. BMJ 2005;330:440.



    9. Bombardier C, et al. N Engl J Med 2000;343:1520-1528.



    10. Bresalier RS, et al. N Engl J Med 2005;352:1092-1102.



    11. Solomon SD, et al. N Engl J Med 2005;352:1071-1080.



    12. http://guidance.nice.org.uk/download.aspx?o=289065



    13. Ann Rheum Dis published online 17 Oct 2006; doi:10.1136/ard.2006.062091



    表1 不同传统NSAID胃肠毒性的相对危险



    药物 安慰剂对照研究 队列研究5 安慰剂对照研究6



     荟萃分析4



    未用药 1.0



    布洛芬 1.0 1.0 21.(0.6~7.1)



    阿司匹林 1.6(1.3~2.0)



    双氯芬酸 1.8(1.4~2.3) 1.4(0.7~2.6) 2.7(1.5~4.8)



    舒林酸 2.1(1.6~2.7)



    萘普生 2.2(1.7~2.9) 1.4(0.9~2.5) 4.3(1.6~11.2)



    吲哚美辛 2.4(1.9~3.1) 1.3(0.7~2.3) 5.5(1.6~18.9)



    吡罗西康 3.8(2.7~5.2) 2.8(1.8~4.4) 9.5(6.5~13.8)



    酮洛芬 4.2(2.7~6.4) 1.3(0.7~2.6)



     注:表中前2项研究是以布洛芬作为标准进行比较,第3项研究是将各类NSAID药物的胃肠道风险与未用药比较




    骨关节炎患者风险评估



     在过去20年里,中国进行了多项OA的流行病学调查。结果显示,我国人群随着年龄增加OA患病率大幅上升,50~59岁者高达62%1。由于老年人身体机能减退,各种疾病风险增加,故临床治疗时,注重风险评估、合理用药显得日益重要。事实上,包括老年患者在内的各种高风险OA患者都需要在药物治疗前进行风险评估。2007年完稿的《中国骨关节炎诊治指南》在OA的诊断和评估流程中特别指出,应在OA治疗前评估药物治疗风险,尤其胃肠道和心血管风险2(图1)。



     指南强调“对OA患者的胃肠道和心血管风险进行评估”,其实与OA的总体治疗目标“保护关节功能,改善生活质量”相一致。只有在有效止痛、改善OA症状的基础上,做到合理规避治疗引起的风险及并发症,才能使患者保持良好的生活质量。



     而目前有效止痛的手段,仍主要依靠OA的主要治疗药物——非类固醇类抗炎药(NSAID)。NSAID因有抗炎止痛功效,被列为全世界应用最广泛的药物。除用于OA,NSAID还用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎等。这些药物的基本作用机制是通过抑制环氧化酶(COX,分为COX-1和COX-2)减少前列腺素的合成,最终达到抗炎止痛的效果。NSAID包括传统的非选择性NSAID(tNSAID)和选择性COX-2抑制剂。前者非选择性抑制COX-1 和COX-2,后者特异性抑制COX-2。选择性COX-2抑制剂研制的初衷是希望实践中既能抗炎止痛,理论上又不影响COX-1的胃肠道保护活性。然而, COX-2抑制剂潜在的心血管毒性被日益重视3。



     在规避服用NSAID后胃肠道并发症方面,指南对一些高危人群(包括高龄、长期服用NSAID及消化性溃疡病等患者)明确提出需进行用药前评估。同时指出,对于胃肠道风险较高的患者,应予以传统NSAID联合胃肠道保护剂,或给予选择性COX-2抑制剂。然而由于选择性COX-2抑制剂在胃肠道方面获益仍然不确定,是否值得去冒一定的心血管风险,仍然需要进一步研究。



     传统NSAID不同程度地同时抑制COX-1 和COX-2,这与内镜下胃肠道溃疡和严重上消化道并发症发生风险增加有关。但传统NSAID致溃疡特性在很大程度上与其抑制胃黏膜COX-1的能力有关,不同传统NSAID致胃肠毒性有明显差异。  



    NSAID的胃肠道风险



     COX的两种同工酶COX-1 和COX-2,启动花生四烯酸代谢为前列腺素。前列腺素PGI2对胃细胞有保护作用。所有传统NSAID不同程度地同时抑制COX-1 和COX-2,从而减少前列腺素PGI2的合成。这导致胃肠道溃疡和上消化道并发症风险增加。



     最近的3项研究指出,某些传统NSAID有较高的胃肠道风险4,5,6(表1)。



     总体来看,关于传统NSAID的胃肠道风险排名,布洛芬最低,双氯芬酸和萘普生居中,吡罗昔康最高。有些措施可以用来减少NSAID胃肠毒性。首先,如果情况允许,可以使用胃肠道并发症风险低的NSAID避免并发症的发生,例如布洛芬。第二,使用最小有效剂量的传统NSAID可以降低并发症的发生率。传统NSAID的镇痛特性具有“天花板效应”,即较大剂量的镇痛剂并不增强镇痛效果,却带来更多的副作用。第三,对于高危人群,可以联合抗溃疡治疗。在Silverstein等的研究中7,接受传统NSAID持续治疗的8843例类风湿关节炎患者被随机分为两组,一组给予每日200 μg米索前列醇,另一组给予安慰剂。与后者相比,前者发生严重胃肠并发症的相对危险降低了40%。



     指南指出,对于胃肠道风险较高的患者,应给予传统NSAID联合胃肠道保护剂治疗,或者给予选择性COX-2抑制剂。之所以在顺序上将传统NSAID置于选择性COX-2抑制剂之前,一方面因为,传统NSAID联合胃肠道保护剂的用药策略更具药物经济学优势。一项研究对老年OA患者长期服用不同类型NSAID的药物经济学进行了对比。结果显示,无论是否具有胃肠道风险及是否联用阿司匹林,传统NSAID比选择性COX-2抑制剂更具药物经济学优势。另一方面,这样的用药选择可以规避选择性COX-2抑制剂引发的心血管事件风险。



    NSAID的心血管风险



     在规避服用NSAID后心血管并发症方面,指南对一些高危人群,包括高龄、心脑血管疾病等患者明确提出需进行用药前评估2。



     治疗剂量的COX-2抑制剂被认为是仅抑制COX-2,不抑制COX-1。仅抑制COX-2所带来的问题是破坏了机体代谢平衡,致使动脉壁受损并引起血液凝集8。当COX-2被抑制后,来自花生四烯酸的PGI2合成减少,而白介素B4和血栓素A2(TXA2)产生增多。PGI2有舒张血管和抗凝集的作用,而血栓素(TXA2)有收缩血管和促凝集的作用。这一平衡的倾斜使血栓素的作用无以对抗,导致心血管不良事件风险增加。



     来自几项大规模随机对照试验和不同选择性COX-2抑制剂的流行病学研究证明,选择性COX-2抑制剂增加了心肌损伤和卒中风险9,10。这一结论随后导致了罗非昔布和伐地昔布在全球撤药。而如今仍然在临床上使用的塞来昔布也存在较高的心血管风险。APC研究11将2035例结直肠腺瘤患者随机分组,以安慰剂或大剂量塞来昔布(200 mg/d或400 mg/d)进行对照。结果表明与安慰剂相比,塞来昔布剂量为200 mg/d时心血管事件增加2.3倍,400 mg/d时心血管事件增加3.4倍。



    NSAID用药策略



     NSAID胃肠道和心血管系统的不良反应对公众健康具有一定影响,改变了医护人员对患者的教育和对部分疼痛相关疾病的治疗策略。整体看来,任何用药策略都应基于“提供有效的疼痛控制与优化胃肠道保护”来开展,同时应在评估心血管和胃肠道风险后才开始NSAID或COX-2抑制剂治疗。



     国际指南12,13推荐,医师开具处方NSAID时要权衡患者利益与危险因素,对于没有胃肠道和心血管风险的患者,可以采用胃肠道风险较低的传统NSAID,如布洛芬。对于有胃肠道风险但没有心血管风险的患者,可以考虑应用胃肠道风险较低的传统NSAID联合胃肠道保护剂,或者选择性COX-2抑制剂。对于有心血管风险但没有胃肠道风险的患者,应避免使用选择性COX-2抑制剂。如同时有胃肠道和心血管风险,英国临床优化研究所(NICE)建议不要优选选择性COX-2抑制剂,在权衡利益与风险后,须谨慎使用传统NSAID或选择性COX-2抑制剂。(贾晔辉整理)



    参考文献:



    1. Zhang FC. Rheumatology 2006;45 :1323.



    2. 2007中国骨关节炎诊治指南



    3. Mamdani M,et al. Arch Intern Med,2003;163:481-486.



    4. Henry D,et al. BMJ 1996;312:1563-1566.



    5. MacDonald TM, et al. BMJ 1997;315:1333-1337.



    6. Garcia Rodriguez LA, et al. Arch Intern Med 1998;158:33-39.



    7. Silverstein FE, et al. Ann Intern Med 1995;123:241-249.



    8. Lenzer J. BMJ 2005;330:440.



    9. Bombardier C, et al. N Engl J Med 2000;343:1520-1528.



    10. Bresalier RS, et al. N Engl J Med 2005;352:1092-1102.



    11. Solomon SD, et al. N Engl J Med 2005;352:1071-1080.



    12. http://guidance.nice.org.uk/download.aspx?o=289065



    13. Ann Rheum Dis published online 17 Oct 2006; doi:10.1136/ard.2006.062091



    表1 不同传统NSAID胃肠毒性的相对危险



    药物 安慰剂对照研究 队列研究5 安慰剂对照研究6



     荟萃分析4



    未用药 1.0



    布洛芬 1.0 1.0 21.(0.6~7.1)



    阿司匹林 1.6(1.3~2.0)



    双氯芬酸 1.8(1.4~2.3) 1.4(0.7~2.6) 2.7(1.5~4.8)



    舒林酸 2.1(1.6~2.7)



    萘普生 2.2(1.7~2.9) 1.4(0.9~2.5) 4.3(1.6~11.2)



    吲哚美辛 2.4(1.9~3.1) 1.3(0.7~2.3) 5.5(1.6~18.9)



    吡罗西康 3.8(2.7~5.2) 2.8(1.8~4.4) 9.5(6.5~13.8)



    酮洛芬 4.2(2.7~6.4) 1.3(0.7~2.6)



     注:表中前2项研究是以布洛芬作为标准进行比较,第3项研究是将各类NSAID药物的胃肠道风险与未用药比较

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