新近慢性阻塞性肺疾病(COPD)流调结果显示,我国40岁以上人群COPD患病率为8.2%,而反复出现的COPD急性发作(AECOPD)对肺功能损害严重。正确认识AECOPD,尽量减少急性发作次数,延长急性发作的间隔时间,对于COPD发病率高的我国来说具有重要意义。
一、COPD流行病学
1997年WHO统计数据显示,COPD居慢性非传染性疾病第2位,全球范围内约有6亿人罹患此病,每年造成300万例患者死亡。据文献报告,中国城市COPD死亡率居第4位(13.89%),农村居第1位(20.04%),全国C0PD患者多达4000万例,每年因此死亡者100万例。
二、AECOPD及其频繁发作的危害
(一)COPD分级
COPD严重度分为4级(表1),需根据患者临床症状、肺功能异常程度、是否存在合并症等评定,其中反映气流受限程度的1秒钟用力呼气量(FEVl)下降具有重要参考意义。
(二)AECOPD定义
不同学者对AECOPD有不同定义。中国2007年 COPD诊治指南将AEC0PD定义为:患者在短期内出现超越日常状况的持续恶化,并需改变C0PD常规用药,患者在短期内咳嗽、气短和或喘息加重,痰量增多呈脓性或黏液脓性,可伴发热等症状明显加重的表现。2000年欧美共识会议提出了AECOPD常用的可操作定义:与稳定期相比,患者病情持续恶化,超过日间正常变化,即有COPD基础的患者为急性起病,需要调整常规用药。目前大多数研究仍采用Anthonisen定义和分型标准,至少具有以下3项中的2项即可诊断:①气促加重,②痰量增加,③痰变脓性。
(三)AECOPD频繁发作的危害
1.严重损害肺功能
COPD患者肺功能损害呈进行性,主要表现为FEVl逐年下降,而病情反复急性发作加速了FEVl 的下降速度。Donaldson等对109例COPD患者FEVl的变化进行了连续4年的追踪观察。结果显示,每年急性发作次数>2次,即频繁发作组患者的FEVl年均下降率为4.22%,显著高于年急性发作次数≤2次的非频繁发作组(3.59%)。另一项回顾性研究观察了1001例COPD患者,结果显示FEVl下降速度越快,患者每年急性发作≥2次的风险越高。可见,AECOPD频繁发作使FEVl的下降速度加快,FEVl受损严重又是引起急性加重的独立危险因素,二者形成恶性循环,严重影响COPD患者的预后。
2.增加临床治疗失败率
治疗失败是指在治疗后4个星期内又出现持续的呼吸道症状,需更换抗生素或再入院治疗。Dewan等的研究表明,24个月内COPD急性发作2次时,有24%的患者至少发生1次治疗失败;24个月内急性发作>4次时, 100%的患者会发生1次治疗失败,可见AECOPD频发可显著增加临床治疗失败率。
3.对患者的影响
一项大型调查研究显示,咳嗽加剧、呼吸困难加重、疲乏加重、痰量增多等对患者有明显影响,其发生率分别为42%、37%、37%、35%。在对AECOPD患者抗生素治疗的期望值调查中,患者对药物可迅速缓解症状、延长发作间隔时间的期望值最大,副作用少也是患者较为关注的部分。
三、AECOPD病原学及细菌负荷在发病中的作用
(一)AECOPD病原学
导致AECOPD 的原因复杂 ,其中环境因素的变化如气温低和空气污染等均可导致其发作,但越来越多的证据表明,感染是AECOPD的最主要原因,约占80%,主要包括细菌、病毒及非典型病原体,其中细菌感染占40%~50%,病毒占30%~40%,非典型病原体占5%~10%。AECOPD病原体因病情严重程度不同而有差异。Monsó等的研究表明,轻度AECOPD病原体中,流感嗜血杆菌占59%,肺炎球菌为17%,卡他莫拉菌占12%。Fagon的研究表明,重度AECOPD病原体中,副流感嗜血杆菌占25%,肺炎链球菌占16%,流感嗜血杆菌占14%,并可能合并铜绿假单胞菌。
(二)、AECOPD的细菌负荷“阈值理论”
2002年Miravitlles提出了COPD急性细菌感染的“阈值理论”。他认为,出现急性发作临床症状的前提是,呼吸道内的细菌负荷必须达到某最小阈值才会引起呼吸道感染和急性发作的临床症状。不同患者的阈值大小也不同,甚至同一患者受不同内、外因素的影响,其阈值也会随之波动(表2)。
已有资料表明,COPD患者下呼吸道常有细菌定植,如流感嗜血杆菌、肺炎链球菌等,这些即成为稳定期气道内的细菌负荷。定植在气道内或外侵的细菌在条件适宜时繁殖,当数量达到阈值时即可引起再次急性发作。
四、指南对AECOPD的治疗推荐
(一)GOLD–COPD治疗目标
COPD全球防治创议(GOLD)提出了COPD治疗目标,AECOPD治疗应符合患者的长期需求,以达到延缓疾病进展、缓解症状、改善运动耐受性、改善健康状况、防治并发症、 防治急性加重和降低死亡率的目标。
(二)AECOPD疗效评价
AECOPD抗菌治疗不仅要考虑短期目标,还应关注患者的长期预后。短期目标包括:治愈或改善症状,恢复肺功能,减少或清除细菌负荷以及减轻支气管炎症反应。长期目标包括:延长急性发作的间隔时间,延缓COPD 进展,改善生活质量和减轻社会经济负担等。
(三)AECOPD治疗新策略
COPD治疗的重点是预防再发,而不仅仅是治疗急性期症状。鉴于细菌感染在AECOPD的重要作用,抗菌治疗已成为治疗AECOPD的重要措施。AECOPD抗菌治疗新策略应该符合GOLD总体治疗原则:①早期诊断,并给予正确的抗菌药物治疗,延缓疾病进展,降低死亡率;②抗菌治疗不仅要注重近期疗效,更要考虑远期效果。
1.关注患者长期预后:减少AECOPD,延长两次发作间期,延缓病情进展,改善患者生活质量及减轻社会、经济负担。
2.关注患者短期疗效:迅速改善患者症状,改善肺功能,减少细菌负荷,减轻支气管炎症反应程度,加快AECOPD恢复速度,缩短恢复时间。
五、AECOPD治疗的临床研究
(一)MOSAIC研究
MOSAIC研究比较了口服莫西沙星(400 mg,qd,疗程5天)治疗慢性支气管炎急性加重患者是否比标准治疗方案(阿莫西林500 mg,tid,或克拉霉素500 mg,bid,或头孢呋辛酯250 mg,bid,疗程均为7天)疗效更佳。结果显示,莫西沙星组患者的临床治愈率明显高于标准治疗组;莫西沙星组患者至下次出现急性加重的间隔期为132.8天,明显长于标准治疗组的118.0天(P=0.03)。
MOSAIC研究结果显示,与标准治疗方案相比,莫西沙星组可能对气道内细菌的杀灭程度更彻底,因此才获得了更长的缓解期。该结果提示,在AECOPD的治疗中不但要考虑短期疗效,更要关注长期疗效。从细菌阈值理论的角度来看,选择能覆盖引起AECOPD主要病原体的抗菌药物更可有效降低气道内的细菌负荷,从而减少COPD的急性发作次数和改善患者预后。
(二)PULSE研究
新近刚刚结束的PULSE研究,旨在探讨COPD缓解期预防性使用莫西沙星间歇脉冲疗法是否可减少AECOPD却不引起耐药。该研究纳入1132例稳定期COPD患者,随机接受莫西沙星口服400 mg,qd,或口服安慰剂,qd, 疗程均为 5 天,每8周重复1次,共6次。对于慢性支气管炎急性发作患者,两组均接受标准治疗(非喹诺酮类抗生素)。
结果显示,莫西沙星组AECOPD发作次数为0次者占56.4%,安慰剂组为50.8%;莫西沙星组发作3次或以上者为7.7%,安慰剂组为8.8%。主要疗效普通优势比分析显示,莫西沙星组比安慰剂组临床疗效更好(OR:0.75,95%CI:0.565~0.994,P=0.046)。亚组分析表明,莫西沙星对于有脓性或黏液脓性痰患者具有更好的疗效(OR:0.546,95%CI:0.355~0.839,P=0.006), 这也证明了黏液脓性或脓性痰患者更能从该治疗中获益。微生物学分析表明,流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、副流感嗜血杆菌等对莫西沙星均无耐药征象。而且,莫西沙星组也显示出良好的安全性。该研究结果证明,莫西沙星间歇脉冲疗法可减少AECOPD急性再发危险25%,且不会引起耐药。
表1 COPD严重度肺功能分级(吸入支气管舒张剂后)
级别 特征
Ⅰ级(轻度) FEVl/FVC<70%,FEVl占预计值百分比≥80%
Ⅱ级(中度) FEVl/FVC<70%,50%≤FEVl占预计值百分比<80%
Ⅲ级(重度) FEVl/FVC<70%,30%≤FEVl占预计值百分比<50%
Ⅳ级(极重度) FEVl/FVC<70%,FEVl占预计值百分比<30%或FEVl占预计值
百分比<50%伴有慢性呼吸衰竭
注:FVC为最大肺活量
表2 影响COPD急性发作细菌阈值水平的因素
内在因素 外在因素
肺功能受损 细菌种类
重度吸烟 干燥低温环境
气道高反应性 空气污染
气道黏液高分泌 稳定期和急性发作期处理不当
防御机制受损
高龄
合并疾病
一、COPD流行病学
1997年WHO统计数据显示,COPD居慢性非传染性疾病第2位,全球范围内约有6亿人罹患此病,每年造成300万例患者死亡。据文献报告,中国城市COPD死亡率居第4位(13.89%),农村居第1位(20.04%),全国C0PD患者多达4000万例,每年因此死亡者100万例。
二、AECOPD及其频繁发作的危害
(一)COPD分级
COPD严重度分为4级(表1),需根据患者临床症状、肺功能异常程度、是否存在合并症等评定,其中反映气流受限程度的1秒钟用力呼气量(FEVl)下降具有重要参考意义。
(二)AECOPD定义
不同学者对AECOPD有不同定义。中国2007年 COPD诊治指南将AEC0PD定义为:患者在短期内出现超越日常状况的持续恶化,并需改变C0PD常规用药,患者在短期内咳嗽、气短和或喘息加重,痰量增多呈脓性或黏液脓性,可伴发热等症状明显加重的表现。2000年欧美共识会议提出了AECOPD常用的可操作定义:与稳定期相比,患者病情持续恶化,超过日间正常变化,即有COPD基础的患者为急性起病,需要调整常规用药。目前大多数研究仍采用Anthonisen定义和分型标准,至少具有以下3项中的2项即可诊断:①气促加重,②痰量增加,③痰变脓性。
(三)AECOPD频繁发作的危害
1.严重损害肺功能
COPD患者肺功能损害呈进行性,主要表现为FEVl逐年下降,而病情反复急性发作加速了FEVl 的下降速度。Donaldson等对109例COPD患者FEVl的变化进行了连续4年的追踪观察。结果显示,每年急性发作次数>2次,即频繁发作组患者的FEVl年均下降率为4.22%,显著高于年急性发作次数≤2次的非频繁发作组(3.59%)。另一项回顾性研究观察了1001例COPD患者,结果显示FEVl下降速度越快,患者每年急性发作≥2次的风险越高。可见,AECOPD频繁发作使FEVl的下降速度加快,FEVl受损严重又是引起急性加重的独立危险因素,二者形成恶性循环,严重影响COPD患者的预后。
2.增加临床治疗失败率
治疗失败是指在治疗后4个星期内又出现持续的呼吸道症状,需更换抗生素或再入院治疗。Dewan等的研究表明,24个月内COPD急性发作2次时,有24%的患者至少发生1次治疗失败;24个月内急性发作>4次时, 100%的患者会发生1次治疗失败,可见AECOPD频发可显著增加临床治疗失败率。
3.对患者的影响
一项大型调查研究显示,咳嗽加剧、呼吸困难加重、疲乏加重、痰量增多等对患者有明显影响,其发生率分别为42%、37%、37%、35%。在对AECOPD患者抗生素治疗的期望值调查中,患者对药物可迅速缓解症状、延长发作间隔时间的期望值最大,副作用少也是患者较为关注的部分。
三、AECOPD病原学及细菌负荷在发病中的作用
(一)AECOPD病原学
导致AECOPD 的原因复杂 ,其中环境因素的变化如气温低和空气污染等均可导致其发作,但越来越多的证据表明,感染是AECOPD的最主要原因,约占80%,主要包括细菌、病毒及非典型病原体,其中细菌感染占40%~50%,病毒占30%~40%,非典型病原体占5%~10%。AECOPD病原体因病情严重程度不同而有差异。Monsó等的研究表明,轻度AECOPD病原体中,流感嗜血杆菌占59%,肺炎球菌为17%,卡他莫拉菌占12%。Fagon的研究表明,重度AECOPD病原体中,副流感嗜血杆菌占25%,肺炎链球菌占16%,流感嗜血杆菌占14%,并可能合并铜绿假单胞菌。
(二)、AECOPD的细菌负荷“阈值理论”
2002年Miravitlles提出了COPD急性细菌感染的“阈值理论”。他认为,出现急性发作临床症状的前提是,呼吸道内的细菌负荷必须达到某最小阈值才会引起呼吸道感染和急性发作的临床症状。不同患者的阈值大小也不同,甚至同一患者受不同内、外因素的影响,其阈值也会随之波动(表2)。
已有资料表明,COPD患者下呼吸道常有细菌定植,如流感嗜血杆菌、肺炎链球菌等,这些即成为稳定期气道内的细菌负荷。定植在气道内或外侵的细菌在条件适宜时繁殖,当数量达到阈值时即可引起再次急性发作。
四、指南对AECOPD的治疗推荐
(一)GOLD–COPD治疗目标
COPD全球防治创议(GOLD)提出了COPD治疗目标,AECOPD治疗应符合患者的长期需求,以达到延缓疾病进展、缓解症状、改善运动耐受性、改善健康状况、防治并发症、 防治急性加重和降低死亡率的目标。
(二)AECOPD疗效评价
AECOPD抗菌治疗不仅要考虑短期目标,还应关注患者的长期预后。短期目标包括:治愈或改善症状,恢复肺功能,减少或清除细菌负荷以及减轻支气管炎症反应。长期目标包括:延长急性发作的间隔时间,延缓COPD 进展,改善生活质量和减轻社会经济负担等。
(三)AECOPD治疗新策略
COPD治疗的重点是预防再发,而不仅仅是治疗急性期症状。鉴于细菌感染在AECOPD的重要作用,抗菌治疗已成为治疗AECOPD的重要措施。AECOPD抗菌治疗新策略应该符合GOLD总体治疗原则:①早期诊断,并给予正确的抗菌药物治疗,延缓疾病进展,降低死亡率;②抗菌治疗不仅要注重近期疗效,更要考虑远期效果。
1.关注患者长期预后:减少AECOPD,延长两次发作间期,延缓病情进展,改善患者生活质量及减轻社会、经济负担。
2.关注患者短期疗效:迅速改善患者症状,改善肺功能,减少细菌负荷,减轻支气管炎症反应程度,加快AECOPD恢复速度,缩短恢复时间。
五、AECOPD治疗的临床研究
(一)MOSAIC研究
MOSAIC研究比较了口服莫西沙星(400 mg,qd,疗程5天)治疗慢性支气管炎急性加重患者是否比标准治疗方案(阿莫西林500 mg,tid,或克拉霉素500 mg,bid,或头孢呋辛酯250 mg,bid,疗程均为7天)疗效更佳。结果显示,莫西沙星组患者的临床治愈率明显高于标准治疗组;莫西沙星组患者至下次出现急性加重的间隔期为132.8天,明显长于标准治疗组的118.0天(P=0.03)。
MOSAIC研究结果显示,与标准治疗方案相比,莫西沙星组可能对气道内细菌的杀灭程度更彻底,因此才获得了更长的缓解期。该结果提示,在AECOPD的治疗中不但要考虑短期疗效,更要关注长期疗效。从细菌阈值理论的角度来看,选择能覆盖引起AECOPD主要病原体的抗菌药物更可有效降低气道内的细菌负荷,从而减少COPD的急性发作次数和改善患者预后。
(二)PULSE研究
新近刚刚结束的PULSE研究,旨在探讨COPD缓解期预防性使用莫西沙星间歇脉冲疗法是否可减少AECOPD却不引起耐药。该研究纳入1132例稳定期COPD患者,随机接受莫西沙星口服400 mg,qd,或口服安慰剂,qd, 疗程均为 5 天,每8周重复1次,共6次。对于慢性支气管炎急性发作患者,两组均接受标准治疗(非喹诺酮类抗生素)。
结果显示,莫西沙星组AECOPD发作次数为0次者占56.4%,安慰剂组为50.8%;莫西沙星组发作3次或以上者为7.7%,安慰剂组为8.8%。主要疗效普通优势比分析显示,莫西沙星组比安慰剂组临床疗效更好(OR:0.75,95%CI:0.565~0.994,P=0.046)。亚组分析表明,莫西沙星对于有脓性或黏液脓性痰患者具有更好的疗效(OR:0.546,95%CI:0.355~0.839,P=0.006), 这也证明了黏液脓性或脓性痰患者更能从该治疗中获益。微生物学分析表明,流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、副流感嗜血杆菌等对莫西沙星均无耐药征象。而且,莫西沙星组也显示出良好的安全性。该研究结果证明,莫西沙星间歇脉冲疗法可减少AECOPD急性再发危险25%,且不会引起耐药。
表1 COPD严重度肺功能分级(吸入支气管舒张剂后)
级别 特征
Ⅰ级(轻度) FEVl/FVC<70%,FEVl占预计值百分比≥80%
Ⅱ级(中度) FEVl/FVC<70%,50%≤FEVl占预计值百分比<80%
Ⅲ级(重度) FEVl/FVC<70%,30%≤FEVl占预计值百分比<50%
Ⅳ级(极重度) FEVl/FVC<70%,FEVl占预计值百分比<30%或FEVl占预计值
百分比<50%伴有慢性呼吸衰竭
注:FVC为最大肺活量
表2 影响COPD急性发作细菌阈值水平的因素
内在因素 外在因素
肺功能受损 细菌种类
重度吸烟 干燥低温环境
气道高反应性 空气污染
气道黏液高分泌 稳定期和急性发作期处理不当
防御机制受损
高龄
合并疾病 |
发表于 2008-4-18 17:57:23