<td><b>认知功能障碍治疗新进展</b><b>——美金刚(易倍申)治疗阿尔茨海默病介绍</b></td><td><img width="200" height="147" src="http://www.cmt.com.cn/article/071011/b0501.jpg" border="0" alt="" /> 阿尔茨海默病(AD)是一种神经系统退行性疾病,多发于老年早期,主要表现为认知功能障碍。随着AD发病机制研究的逐渐深入,认知功能障碍的治疗也在不断发展,其中美金刚(易倍申)治疗AD的有效性被许多临床试验证实,其能够预防临床恶化、甚至改变疾病进程的作用,也被逐渐验证。
在第十届全国神经病学学术会议上,英国南安普敦大学Moorgreen医院的David George Wilkinson教授就美金刚治疗阿尔茨海默病的新进展进行了学术报告,现整理如下,与读者分享。
阿尔茨海默病发病机制
阿尔茨海默病(AD)发病机制复杂,相关研究推出了许多假说进行解释。长期以来,淀粉样蛋白瀑布反应假说为多数学者所认可,而早在20年前就有学者提出,谷氨酸可能参与了神经退行性疾病,如阿尔茨海默病的发病机制(Greenamyre et al,1984)。随着研究继续深入,谷氨酸能假说也被许多实验证实。
淀粉样蛋白瀑布反应假说 在AD患者大脑皮质中,β淀粉样蛋白(Aβ)生成增加或清除减少,使Aβ寡聚和沉淀而形成神经炎性斑块。神经炎性斑块导致氧化应激或慢性炎症,引起tau蛋白异常磷酸化,形成AD特征性病理改变之一——神经纤维缠结,它是由配对螺旋样纤维(PHF)-tau蛋白累积而成。无论是神经炎性斑块,还是神经纤维缠结,导致的最终结果是神经元功能异常和死亡,临床表现为认知功能障碍。
谷氨酸能假说 锥体细胞的损害与认知功能障碍相关,而锥体细胞是接受胆碱能调节并以谷氨酸为传出递质的。谷氨酸能系统过度激活,尤其是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的过度激活可引起神经毒性,导致神经元死亡。如果早期的胆碱能传入减少,可能导致胆碱能和谷氨酸能神经传递的失衡。NMDA受体过度激活也可造成突触可塑性的下降,进而产生认知功能减退。在AD患者中,Aβ干扰谷氨酸能神经传递,不仅可能减少谷氨酸的摄取,而且可能促进其释放,过量的谷氨酸具有神经毒性作用。
胆碱能替代疗法存在局限性
大脑皮质中神经元死亡导致多种神经递质丢失,其中乙酰胆碱(Ach)和谷氨酸的水平均出现显著变化。神经递质的变化与疾病的特征性症状相关,因此,长期以来,改变神经递质水平,减少其毒性作用是AD药物治疗的目标。
治疗AD的第一种药物是胆碱酯酶抑制剂(AchEI)。应用这种药物,可以增加Ach的利用,从而改善症状。虽然现有的研究提示AchEI能够改善多种类型的AD相关认知障碍,对血管性痴呆(VaD)、Lewy小体型痴呆(DLB)和帕金森病痴呆(PD)也有一定作用,但是,AchEI的疗效维持时间及对疾病病程的影响均不明确。同时,AchEI在痴呆治疗中有一定局限性,因为痴呆患者不仅有多种神经递质改变,还存在突触后受体的丧失。应用AchEI后,虽然Ach水平得到一定程度的提高,但是并不能对发病和疾病病程有所改善。
美金刚治疗AD的基础研究
由于胆碱能替代疗法存在局限性,各国学者在不断研究AchEI以外的其他治疗药物,目前,许多研究以谷氨酸能假说为基础,证实了美金刚对AD的治疗作用。
治疗机制 多项转基因动物模型实验(tau蛋白异常磷酸化模型、谷氨酸能异常模型以及其他导致严重神经病变模型)证实:① 美金刚不仅对NMDA诱导产生损伤后的胆碱能神经元具有保护作用,还对继发的线粒体功能障碍所致毒性具有抑制作用;② 美金刚还可以通过降低中枢神经系统中Aβ水平,抑制Aβ产生的毒性作用,改善动物的认知能力;③ 美金刚减少了AD样动物模型的tau蛋白异常磷酸化。Willard等学者和Wenk等学者的3项不同动物实验均证实了美金刚保护胆碱能神经元的有效作用。
美金刚是电压依赖性、具有中等亲和性的非竞争性NMDA受体拮抗剂,它可以减轻由于病理性的谷氨酸水平异常增高导致的神经毒性,同时不影响学习和记忆必需的正常神经递质水平。
美金刚与以往AD治疗药物不同,它不仅可以对症治疗,而且可能存在调节病情、影响病程发展的作用。
不同于其他NMDA拮抗剂 NMDA受体控制着钙离子通道,调节钙离子向神经元内流。在正常静息情况下,NMDA受体的离子通道被镁离子阻断。在激活状态下,谷氨酸盐被释放入突触间隙,镁离子离开钙离子通道,增强了NMDA受体活性,于是钙离子流入突触后神经元,则所产生的信号被识别。而在病理状态下,如患AD时,谷氨酸盐浓度长期升高,使镁离子离开NMDA受体,其对钙离子通道的阻隔作用消失,以致钙离子不断流入神经元,使正常的学习、记忆信号不被识别。钙离子水平的永久性升高还会导致神经元的变性、死亡。
美金刚是一种具有中等亲和性的非竞争性NMDA受体拮抗剂,它既可以在病理情况下阻断钙离子通道,同时降低谷氨酸能的兴奋性神经毒性作用,形成正常的学习和记忆,还可以保护病理毒性状态下的神经元。这不同于生理性的镁离子阻断和高亲和性NMDA受体拮抗剂的完全阻断作用。
美金刚疗法的临床试验
早在2003年,Reisberg等学者总结美金刚治疗AD指出,临床研究显示,美金刚(20 mg/d)治疗中重度AD,可以明显改善患者的总体状况,缓解患者日常功能的衰退。
在Reisberg等的一项随机对照双盲研究中,纳入中重度AD患者接受28周美金刚治疗后,进行观察病例(OC)分析,应用多种量表或标准对患者认知功能和总体病情进行评价。结果显示,应用严重损害量表(SIB)对AD患者进行认知能力的评价,在治疗12周及28周时,美金刚治疗组明显缓解AD患者认知功能的衰退,与对照组相比有显著的统计学差异(图1)。
Galasko等一项美金刚治疗中重度AD患者的研究中,应用重度AD患者日常活动评分修正量表(ADCS-ADLSev)对AD患者日常生活能力进行单项分析,结果显示,美金刚治疗组患者的社交和日常生活能力均有显著改善(图2)。
Doody等学者对6项Ⅲ期美金刚治疗中重度AD患者的随机对照试验进行荟萃分析。这6项试验,均是对门诊AD患者(MMSE<20)进行6个月治疗后,对认知、总体病情、日常功能和精神行为4个方面进行了评价。结果提示,美金刚治疗组较对照组在这4个方面均有显著改善,且具统计学差异。
另一项研究是由英国剑桥大学McShane等学者于2006年进行的,其目的是为了评价美金刚对AD、VaD和混合性痴呆人群的疗效和安全性。结果提示,应用美金刚对中重度AD患者进行治疗6个月,对认知、日常生活能力和行为均有改善,且患者不易发生激越等精神行为症状。应用美金刚对混合型痴呆(AD VaD)患者进行治疗,患者的认知、总体病情、日常功能和精神行为等4个方面均有显著改善。同时,美金刚的耐受性好,不良事件发生率低。
AD是一种进行性加重的疾病,如果美金刚能对中重度AD患者(MMSE<20)具有预防临床恶化的作用,则更具临床意义,因此Wilkinson教授对此进行了研究。结果表明,从预防临床恶化的角度来看,安慰剂组患者发生显著临床恶化的比例(21%)约为美金刚治疗组(11%)的2倍,提示应用美金刚治疗可显著降低病情迅速恶化的AD患者比例。应用美金刚治疗AD患者确实可以在短期内获益并有效预防临床恶化,因此,临床上应对AD患者早期开始并持续使用美金刚,以获得最大疗效。
AD常伴有精神行为异常,这不仅降低患者的生活质量,而且严重影响照料者。Cummings等学者的临床试验和6项美金刚临床研究的荟萃分析,均就美金刚治疗AD患者的精神行为症状进行研究。结果显示,美金刚可以有效缓解AD患者的多种精神行为症状,两项研究结果均提示美金刚对激越、攻击性和易激惹的精神行为症状有显著疗效,同时在认知、总体病情和日常功能方面也有显著改善(图3)。
综上所述,应用美金刚治疗中重度AD患者,可取得显著且具统计学意义的临床疗效,延缓了疾病的进展,同时美金刚具有很好的耐受性,这都提示应用美金刚治疗中重度AD患者是非常有效的治疗方法。
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在第十届全国神经病学学术会议上,英国南安普敦大学Moorgreen医院的David George Wilkinson教授就美金刚治疗阿尔茨海默病的新进展进行了学术报告,现整理如下,与读者分享。
阿尔茨海默病发病机制
阿尔茨海默病(AD)发病机制复杂,相关研究推出了许多假说进行解释。长期以来,淀粉样蛋白瀑布反应假说为多数学者所认可,而早在20年前就有学者提出,谷氨酸可能参与了神经退行性疾病,如阿尔茨海默病的发病机制(Greenamyre et al,1984)。随着研究继续深入,谷氨酸能假说也被许多实验证实。
淀粉样蛋白瀑布反应假说 在AD患者大脑皮质中,β淀粉样蛋白(Aβ)生成增加或清除减少,使Aβ寡聚和沉淀而形成神经炎性斑块。神经炎性斑块导致氧化应激或慢性炎症,引起tau蛋白异常磷酸化,形成AD特征性病理改变之一——神经纤维缠结,它是由配对螺旋样纤维(PHF)-tau蛋白累积而成。无论是神经炎性斑块,还是神经纤维缠结,导致的最终结果是神经元功能异常和死亡,临床表现为认知功能障碍。
谷氨酸能假说 锥体细胞的损害与认知功能障碍相关,而锥体细胞是接受胆碱能调节并以谷氨酸为传出递质的。谷氨酸能系统过度激活,尤其是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的过度激活可引起神经毒性,导致神经元死亡。如果早期的胆碱能传入减少,可能导致胆碱能和谷氨酸能神经传递的失衡。NMDA受体过度激活也可造成突触可塑性的下降,进而产生认知功能减退。在AD患者中,Aβ干扰谷氨酸能神经传递,不仅可能减少谷氨酸的摄取,而且可能促进其释放,过量的谷氨酸具有神经毒性作用。
胆碱能替代疗法存在局限性
大脑皮质中神经元死亡导致多种神经递质丢失,其中乙酰胆碱(Ach)和谷氨酸的水平均出现显著变化。神经递质的变化与疾病的特征性症状相关,因此,长期以来,改变神经递质水平,减少其毒性作用是AD药物治疗的目标。
治疗AD的第一种药物是胆碱酯酶抑制剂(AchEI)。应用这种药物,可以增加Ach的利用,从而改善症状。虽然现有的研究提示AchEI能够改善多种类型的AD相关认知障碍,对血管性痴呆(VaD)、Lewy小体型痴呆(DLB)和帕金森病痴呆(PD)也有一定作用,但是,AchEI的疗效维持时间及对疾病病程的影响均不明确。同时,AchEI在痴呆治疗中有一定局限性,因为痴呆患者不仅有多种神经递质改变,还存在突触后受体的丧失。应用AchEI后,虽然Ach水平得到一定程度的提高,但是并不能对发病和疾病病程有所改善。
美金刚治疗AD的基础研究
由于胆碱能替代疗法存在局限性,各国学者在不断研究AchEI以外的其他治疗药物,目前,许多研究以谷氨酸能假说为基础,证实了美金刚对AD的治疗作用。
治疗机制 多项转基因动物模型实验(tau蛋白异常磷酸化模型、谷氨酸能异常模型以及其他导致严重神经病变模型)证实:① 美金刚不仅对NMDA诱导产生损伤后的胆碱能神经元具有保护作用,还对继发的线粒体功能障碍所致毒性具有抑制作用;② 美金刚还可以通过降低中枢神经系统中Aβ水平,抑制Aβ产生的毒性作用,改善动物的认知能力;③ 美金刚减少了AD样动物模型的tau蛋白异常磷酸化。Willard等学者和Wenk等学者的3项不同动物实验均证实了美金刚保护胆碱能神经元的有效作用。
美金刚是电压依赖性、具有中等亲和性的非竞争性NMDA受体拮抗剂,它可以减轻由于病理性的谷氨酸水平异常增高导致的神经毒性,同时不影响学习和记忆必需的正常神经递质水平。
美金刚与以往AD治疗药物不同,它不仅可以对症治疗,而且可能存在调节病情、影响病程发展的作用。
不同于其他NMDA拮抗剂 NMDA受体控制着钙离子通道,调节钙离子向神经元内流。在正常静息情况下,NMDA受体的离子通道被镁离子阻断。在激活状态下,谷氨酸盐被释放入突触间隙,镁离子离开钙离子通道,增强了NMDA受体活性,于是钙离子流入突触后神经元,则所产生的信号被识别。而在病理状态下,如患AD时,谷氨酸盐浓度长期升高,使镁离子离开NMDA受体,其对钙离子通道的阻隔作用消失,以致钙离子不断流入神经元,使正常的学习、记忆信号不被识别。钙离子水平的永久性升高还会导致神经元的变性、死亡。
美金刚是一种具有中等亲和性的非竞争性NMDA受体拮抗剂,它既可以在病理情况下阻断钙离子通道,同时降低谷氨酸能的兴奋性神经毒性作用,形成正常的学习和记忆,还可以保护病理毒性状态下的神经元。这不同于生理性的镁离子阻断和高亲和性NMDA受体拮抗剂的完全阻断作用。
美金刚疗法的临床试验
早在2003年,Reisberg等学者总结美金刚治疗AD指出,临床研究显示,美金刚(20 mg/d)治疗中重度AD,可以明显改善患者的总体状况,缓解患者日常功能的衰退。
在Reisberg等的一项随机对照双盲研究中,纳入中重度AD患者接受28周美金刚治疗后,进行观察病例(OC)分析,应用多种量表或标准对患者认知功能和总体病情进行评价。结果显示,应用严重损害量表(SIB)对AD患者进行认知能力的评价,在治疗12周及28周时,美金刚治疗组明显缓解AD患者认知功能的衰退,与对照组相比有显著的统计学差异(图1)。
Galasko等一项美金刚治疗中重度AD患者的研究中,应用重度AD患者日常活动评分修正量表(ADCS-ADLSev)对AD患者日常生活能力进行单项分析,结果显示,美金刚治疗组患者的社交和日常生活能力均有显著改善(图2)。
Doody等学者对6项Ⅲ期美金刚治疗中重度AD患者的随机对照试验进行荟萃分析。这6项试验,均是对门诊AD患者(MMSE<20)进行6个月治疗后,对认知、总体病情、日常功能和精神行为4个方面进行了评价。结果提示,美金刚治疗组较对照组在这4个方面均有显著改善,且具统计学差异。
另一项研究是由英国剑桥大学McShane等学者于2006年进行的,其目的是为了评价美金刚对AD、VaD和混合性痴呆人群的疗效和安全性。结果提示,应用美金刚对中重度AD患者进行治疗6个月,对认知、日常生活能力和行为均有改善,且患者不易发生激越等精神行为症状。应用美金刚对混合型痴呆(AD VaD)患者进行治疗,患者的认知、总体病情、日常功能和精神行为等4个方面均有显著改善。同时,美金刚的耐受性好,不良事件发生率低。
AD是一种进行性加重的疾病,如果美金刚能对中重度AD患者(MMSE<20)具有预防临床恶化的作用,则更具临床意义,因此Wilkinson教授对此进行了研究。结果表明,从预防临床恶化的角度来看,安慰剂组患者发生显著临床恶化的比例(21%)约为美金刚治疗组(11%)的2倍,提示应用美金刚治疗可显著降低病情迅速恶化的AD患者比例。应用美金刚治疗AD患者确实可以在短期内获益并有效预防临床恶化,因此,临床上应对AD患者早期开始并持续使用美金刚,以获得最大疗效。
AD常伴有精神行为异常,这不仅降低患者的生活质量,而且严重影响照料者。Cummings等学者的临床试验和6项美金刚临床研究的荟萃分析,均就美金刚治疗AD患者的精神行为症状进行研究。结果显示,美金刚可以有效缓解AD患者的多种精神行为症状,两项研究结果均提示美金刚对激越、攻击性和易激惹的精神行为症状有显著疗效,同时在认知、总体病情和日常功能方面也有显著改善(图3)。
综上所述,应用美金刚治疗中重度AD患者,可取得显著且具统计学意义的临床疗效,延缓了疾病的进展,同时美金刚具有很好的耐受性,这都提示应用美金刚治疗中重度AD患者是非常有效的治疗方法。
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发表于 2008-4-18 17:57:25