|
|
按 ：2007年12月1日,汇聚国内著名神经科专家智慧结晶的《血管性认知功能损害专家共识》(下简称《共识》)正式发表于《中华内科杂志》,标志着认知功能损害研究领域从此迈上新台阶!《共识》出台之后,为使广大临床医生能更好地理解和运用,本报特邀《共识》专家组成员进行系列解读活动。上两期主要从血管性危险因素,尤其是卒中的角度强调了血管性认知功能损害的危害性和普遍性,那么目前临床可供选择的药物治疗有哪些呢?解放军总医院王鲁宁教授从循证医学角度对尼莫地平防治血管性认知功能损害的疗效和安全性进行概述。
一、尼莫地平有效防治血管性认知功能损害的循证医学证据
血管性认知功能损害(VCI)概念的推出,是认知功能障碍领域的一大突破。因其含有预防理念,强调在认知损害尚未发展到痴呆程度时就积极给予早期干预措施,因而具重大临床意义。那么对VCI患者或高危人群(如卒中患者),应如何应用药物防治VCI发生呢?《血管性认知功能损害的专家共识》中明确指出,钙通道阻滞剂尼莫地平是具有循证医学证据的可改善认知功能的药物之一,多项随机、双盲、对照研究证明了尼莫地平的疗效和安全性。
2002年Cochrane循证医学中心发表了对14项有关尼莫地平治疗认知功能损害随机临床试验的荟萃分析结果。纳入患者的认知损害类型包括血管性痴呆、阿尔茨海默病(AD)和混合性痴呆。尼莫地平的治疗方案为90 mg/d 或180 mg/d,治疗12~24周。对2492例受试者的分析结果显示,尼莫地平治疗组患者认知功能显著改善(P<0.00001)(图1),老年临床评定量表(SCAG 量表)评分(P<0.00001)和临床综合印象评分(P<0.00001)也明显改善。安全性分析显示,尼莫地平安全性和耐受性良好,脑血管不良事件发生率低于安慰剂组。该荟萃分析结论为:尼莫地平治疗可使VCI患者和(或)AD患者受益,且安全性良好。
皮质下缺血性血管性痴呆(SIVD)是最常见的VCI类型,具有相对均一的病因、病理、神经影像学改变和临床特征,该患者群可以说是开展VCI临床试验的理想群体。2005年Pantoni等在Stroke杂志上发表了迄今为止第一项专门治疗SIVD的双盲、随机对照研究,也是唯一一项长达1年的认知损害研究,即“尼莫地平治疗SIVD的疗效和安全性的随机安慰剂对照临床试验”,结果进一步验证了尼莫地平对VCI的疗效和安全性。242例SIVD患者随机接受尼莫地平(90 mg/d)或安慰剂治疗52周。结果显示,尼莫地平组患者词汇量的改善均明显优于安慰剂组(P<0.01),简短精神状态检查(MMSE)评分降低至少3分的患者比例(28.1%)显著低于安慰剂组(50.5%)(P<0.01) (图2)。此外,尼莫地平组总体恶化评分为严重的患者比例(18.2%)也显著低于安慰剂组(33.9%)。
图2 尼莫地平改善SIVD患者的认知功能
安全性分析显示,安慰剂组心血管事件发生率显著高于尼莫地平组[相对危险(RR)为2.26,95%可信区间为1.11~4.6],脑血管事件也显著高于尼莫地平组(RR为2.48,95%可信区间为1.23~4.89)。该研究得出以下结论:①尼莫地平有效治疗皮质下VCI;②尼莫地平可能对卒中患者心脑血管事件具预防作用;③尼莫地平防治VCI的剂量为90 mg/d,长期服用(52周)可持续获益。
香港Sze等观察了尼莫地平对急性脑梗死患者认知功能的作用。100例急性脑梗死患者被随机分为尼莫地平组(90 mg/d,治疗12周)和对照组(未用药)。结果发现,尼莫地平组Fuld物体记忆评分(FOME)比对照组有明显改善 (P=0.0334),MMSE评分随时间的改善情况也优于对照组(P=0.0495)。该研究得出结论:急性脑梗死7~14天后,口服尼莫地平3个月可改善记忆功能。
国内王鲁宁等的研究纳入31例认知功能损害患者,分为尼莫地平组(30 mg,3次/日)和安慰剂组。观察3个月的结果显示,在单项认知功能测验中,与安慰剂相比,尼莫地平组患者用药后词语即刻回忆成绩和符号数字转换成绩显著提高(P<0.05),简易智力状态检查的成绩也显著提高(P<0.05)。这说明尼莫地平(90 mg/d)可显著改善认知功能损害患者的注意力和记忆力。
上述证据表明,对于各种类型的认知损害,尤其是VCI,尼莫地平均可有效改善患者认知功能,还可能降低心脑血管事件的发生,使VCI或卒中患者从多方面受益。
二、尼莫地平有效防治卒中后抑郁的循证医学证据
卒中后抑郁(PSD)属于血管性抑郁范畴,是卒中的常见并发症之一,约50%卒中患者存在抑郁症状。PSD不仅可使神经功能缺损和认知功能恢复时间延长,生活质量下降,甚至可使死亡率增加。新发表的《血管性认知功能损害专家共识》中也明确指出,对VCI的防治也包括对精神行为症状的治疗,例如血管性抑郁。
2005年,Taragano等在《国际老年精神病学杂志》上发表了关于尼莫地平治疗血管性抑郁的多中心、双盲、随机、对照临床试验。101例血管性抑郁患者被随机分为尼莫地平组[最小有效剂量氟西汀联合尼莫地平(30 mg,3次/日)]和对照组(最小有效剂量氟西汀联合安慰剂)。结果显示,用药61天时,尼莫地平组有效率(74%对53%,P=0.028)明显高于对照组(图3),完全缓解率为对照组的2倍(54%对27%,P=0.006)。对抑郁复发的观察发现,尼莫地平组的8个月内复发率仅为对照组的1/10(3.7%对35.7%,P=0.006)。该试验结论为,尼莫地平联合氟西汀可有效治疗血管性抑郁,并降低其复发率。
图3 尼莫地平有效治疗血管性抑郁
三、 尼莫地平有效防治血管性认知功能损害的指南推荐
基于上述临床试验结果,多国指南均推荐尼莫地平用于VCI治疗。
● 2001年美国神经病学学会痴呆治疗指南指出:小剂量尼莫地平(30 mg,3次/日)对认知功能损害和痴呆具有治疗作用;
● 2003年澳大利亚痴呆治疗指南指出:尼莫地平对痴呆、脑血管疾病、AD合并脑血管疾病患者有治疗作用;
● 2005年意大利卒中防治指南推荐:尼莫地平能够改善卒中患者认知功能和临床总体印象评分;
● 2007年中国《血管性认知功能损害专家共识》指出:尼莫地平是具有循证医学证据、有效防治认知功能损害的药物之一。
四、尼莫地平防治血管性认知功能损害的机制探索
尼莫地平属于二氢吡啶类钙通道阻滞剂,与其他钙通道阻滞剂不同的是,它具有极高的脂溶性,极易穿透血脑屏障,主要作用于中枢神经系统。尼莫地平具有血管和神经双重保护作用。尼莫地平防治VCI的机制包括:①舒张脑内小动脉,从而改善脑组织血供;②抑制神经元细胞钙内流引起的钙超载,保护神经元;③抑制脑内过氧化,减少自由基产生,从而产生直接神经保护作用。
五、小结
随着生活水平提高,卒中后认知功能恢复越来越受重视。循证医学证实,尼莫地平不仅能有效改善VCI,而且对卒中后抑郁具有显著疗效,并可能预防卒中患者心脑血管事件发生,在VCI和卒中防治领域得到多国指南的一致推荐。综上所述,以循证医学为本,尼莫地平是防治VCI的重要药物,值得临床推广使用。
一、尼莫地平有效防治血管性认知功能损害的循证医学证据
血管性认知功能损害(VCI)概念的推出,是认知功能障碍领域的一大突破。因其含有预防理念,强调在认知损害尚未发展到痴呆程度时就积极给予早期干预措施,因而具重大临床意义。那么对VCI患者或高危人群(如卒中患者),应如何应用药物防治VCI发生呢?《血管性认知功能损害的专家共识》中明确指出,钙通道阻滞剂尼莫地平是具有循证医学证据的可改善认知功能的药物之一,多项随机、双盲、对照研究证明了尼莫地平的疗效和安全性。
2002年Cochrane循证医学中心发表了对14项有关尼莫地平治疗认知功能损害随机临床试验的荟萃分析结果。纳入患者的认知损害类型包括血管性痴呆、阿尔茨海默病(AD)和混合性痴呆。尼莫地平的治疗方案为90 mg/d 或180 mg/d,治疗12~24周。对2492例受试者的分析结果显示,尼莫地平治疗组患者认知功能显著改善(P<0.00001)(图1),老年临床评定量表(SCAG 量表)评分(P<0.00001)和临床综合印象评分(P<0.00001)也明显改善。安全性分析显示,尼莫地平安全性和耐受性良好,脑血管不良事件发生率低于安慰剂组。该荟萃分析结论为:尼莫地平治疗可使VCI患者和(或)AD患者受益,且安全性良好。
皮质下缺血性血管性痴呆(SIVD)是最常见的VCI类型,具有相对均一的病因、病理、神经影像学改变和临床特征,该患者群可以说是开展VCI临床试验的理想群体。2005年Pantoni等在Stroke杂志上发表了迄今为止第一项专门治疗SIVD的双盲、随机对照研究,也是唯一一项长达1年的认知损害研究,即“尼莫地平治疗SIVD的疗效和安全性的随机安慰剂对照临床试验”,结果进一步验证了尼莫地平对VCI的疗效和安全性。242例SIVD患者随机接受尼莫地平(90 mg/d)或安慰剂治疗52周。结果显示,尼莫地平组患者词汇量的改善均明显优于安慰剂组(P<0.01),简短精神状态检查(MMSE)评分降低至少3分的患者比例(28.1%)显著低于安慰剂组(50.5%)(P<0.01) (图2)。此外,尼莫地平组总体恶化评分为严重的患者比例(18.2%)也显著低于安慰剂组(33.9%)。
图2 尼莫地平改善SIVD患者的认知功能
安全性分析显示,安慰剂组心血管事件发生率显著高于尼莫地平组[相对危险(RR)为2.26,95%可信区间为1.11~4.6],脑血管事件也显著高于尼莫地平组(RR为2.48,95%可信区间为1.23~4.89)。该研究得出以下结论:①尼莫地平有效治疗皮质下VCI;②尼莫地平可能对卒中患者心脑血管事件具预防作用;③尼莫地平防治VCI的剂量为90 mg/d,长期服用(52周)可持续获益。
香港Sze等观察了尼莫地平对急性脑梗死患者认知功能的作用。100例急性脑梗死患者被随机分为尼莫地平组(90 mg/d,治疗12周)和对照组(未用药)。结果发现,尼莫地平组Fuld物体记忆评分(FOME)比对照组有明显改善 (P=0.0334),MMSE评分随时间的改善情况也优于对照组(P=0.0495)。该研究得出结论:急性脑梗死7~14天后,口服尼莫地平3个月可改善记忆功能。
国内王鲁宁等的研究纳入31例认知功能损害患者,分为尼莫地平组(30 mg,3次/日)和安慰剂组。观察3个月的结果显示,在单项认知功能测验中,与安慰剂相比,尼莫地平组患者用药后词语即刻回忆成绩和符号数字转换成绩显著提高(P<0.05),简易智力状态检查的成绩也显著提高(P<0.05)。这说明尼莫地平(90 mg/d)可显著改善认知功能损害患者的注意力和记忆力。
上述证据表明,对于各种类型的认知损害,尤其是VCI,尼莫地平均可有效改善患者认知功能,还可能降低心脑血管事件的发生,使VCI或卒中患者从多方面受益。
二、尼莫地平有效防治卒中后抑郁的循证医学证据
卒中后抑郁(PSD)属于血管性抑郁范畴,是卒中的常见并发症之一,约50%卒中患者存在抑郁症状。PSD不仅可使神经功能缺损和认知功能恢复时间延长,生活质量下降,甚至可使死亡率增加。新发表的《血管性认知功能损害专家共识》中也明确指出,对VCI的防治也包括对精神行为症状的治疗,例如血管性抑郁。
2005年,Taragano等在《国际老年精神病学杂志》上发表了关于尼莫地平治疗血管性抑郁的多中心、双盲、随机、对照临床试验。101例血管性抑郁患者被随机分为尼莫地平组[最小有效剂量氟西汀联合尼莫地平(30 mg,3次/日)]和对照组(最小有效剂量氟西汀联合安慰剂)。结果显示,用药61天时,尼莫地平组有效率(74%对53%,P=0.028)明显高于对照组(图3),完全缓解率为对照组的2倍(54%对27%,P=0.006)。对抑郁复发的观察发现,尼莫地平组的8个月内复发率仅为对照组的1/10(3.7%对35.7%,P=0.006)。该试验结论为,尼莫地平联合氟西汀可有效治疗血管性抑郁,并降低其复发率。
图3 尼莫地平有效治疗血管性抑郁
三、 尼莫地平有效防治血管性认知功能损害的指南推荐
基于上述临床试验结果,多国指南均推荐尼莫地平用于VCI治疗。
● 2001年美国神经病学学会痴呆治疗指南指出:小剂量尼莫地平(30 mg,3次/日)对认知功能损害和痴呆具有治疗作用;
● 2003年澳大利亚痴呆治疗指南指出:尼莫地平对痴呆、脑血管疾病、AD合并脑血管疾病患者有治疗作用;
● 2005年意大利卒中防治指南推荐:尼莫地平能够改善卒中患者认知功能和临床总体印象评分;
● 2007年中国《血管性认知功能损害专家共识》指出:尼莫地平是具有循证医学证据、有效防治认知功能损害的药物之一。
四、尼莫地平防治血管性认知功能损害的机制探索
尼莫地平属于二氢吡啶类钙通道阻滞剂,与其他钙通道阻滞剂不同的是,它具有极高的脂溶性,极易穿透血脑屏障,主要作用于中枢神经系统。尼莫地平具有血管和神经双重保护作用。尼莫地平防治VCI的机制包括:①舒张脑内小动脉,从而改善脑组织血供;②抑制神经元细胞钙内流引起的钙超载,保护神经元;③抑制脑内过氧化,减少自由基产生,从而产生直接神经保护作用。
五、小结
随着生活水平提高,卒中后认知功能恢复越来越受重视。循证医学证实,尼莫地平不仅能有效改善VCI,而且对卒中后抑郁具有显著疗效,并可能预防卒中患者心脑血管事件发生,在VCI和卒中防治领域得到多国指南的一致推荐。综上所述,以循证医学为本,尼莫地平是防治VCI的重要药物,值得临床推广使用。 |
|
发表于 2008-4-19 14:23:33