仿制药替代治疗窗窄的药物: 生物等效性问题
美国Vanderbilt 大学医学院 J. Harold Helderman
药物可以粗分为两种,一种是制药公司经过研究开发上市的品牌药(brand drug),又名原厂药;另一种是通用名药(generic drug),又称副厂药、仿制药,即指品牌药的专利权过期之后,其他公司仿造的药品。通常情况下,由于仿制药与品牌药成分类似,所以药效基本一样。那么,对于严格剂量药物(critical dose drugs)这种治疗窗窄的药物而言,情况也是一样吗?
严格剂量药物治疗窗窄
严格剂量药物具有以下特点:治疗窗窄;药代动力学的个体差异大;剂型依赖性生物利用度;药物过量或剂量不足可引起严重的临床后果;要求监测血药水平;陡峭的疗效或毒性剂量效应关系;根据体重确定剂量。
免疫抑制剂属于严格剂量药物
基于环孢素(CSA)的方案为肾移植的发展和成功做好了准备,但肾移植的长期结果仍需改善。除了死亡,其他主要导致移植肾丧失的原因为慢性排斥反应 (45%)和急性排斥反应(21%)。免疫抑制治疗是在疗效和毒性之间长期进行平衡的一种关键措施。多项研究表明,免疫抑制治疗的主流药物包括CSA, 他克莫司(TAC)和吗替麦考酚酯(MMF,骁悉)治疗窗窄,符合严格剂量药物的标准。
FDA生物等效性指南的问题
目前FDA生物等效性指南需要考虑的问题包括:① 生物等效性没有说明以下原因引起的个体差异(药物相互作用,疾病相互作用,患者特征和无活性成分);② 健康志愿者中的药代动力学不一定可以准确反映移植受体中的药代动力学;③ 仅凭生物等效性无法证实治疗等效性。
例如,CSA不同剂型的曲线下面积(AUC)和血药峰浓度(Cmax)结果存在很大差异。CSA注射液和CSA胶囊在26名健康男性志愿者中证实具有生物等效性,而在40例维持用药的肾移植受体中的研究表明,两者非生物等效,在吸收差的受试者中山地明溶液和胶囊也未能满足生物等效性标准。
MMF分散片与骁悉非生物等效
骁悉与CSA和TAC类似,也是治疗窗窄的药物,FDA 80-125AUC准则(要求检验结果的90%可信度区间为AUC的参考比率位于80%~125%的范围内)适用于骁悉。赋形剂会改变AUC,因此,一些仿制药并未满足FDA的许可标准。对于所有治疗窗窄的药物来说,接受标准必须高于80-125准则,而且要求疗效检测的患者群与新药类似。
MMF分散片可能增加Cmax,改变血药峰值时间(Tmax)或其他药代动力学参数。MMF片剂和骁悉胶囊的药代动力学特点并非完全相同,所以有关骁悉的数据不适用于MMF分散片。
转换仿制药的后果
对于免疫抑制剂转换为仿制药的后果,由于西方国家目前尚未提供骁悉的仿制药物,美国和欧洲的现有数据主要与CSA有关。总体而言,目前的数据提示,CSA转换为仿制药后肾移植结果较差,使用较便宜的仿制药时总费用增加。
严格剂量药物:需要为患者考虑的因素
移植受体的免疫治疗非常复杂,免疫抑制药的多种制剂处于同一个水平线上,制剂的区别可影响生物利用度和变异性。免疫抑制药物应列为严格剂量药物,要考虑目前的生物等效性标准对特殊人群(即移植受体)的适用性。考虑使用仿制药替代主流免疫抑制药物时,应采取一些安全措施。
美国Vanderbilt 大学医学院 J. Harold Helderman
药物可以粗分为两种,一种是制药公司经过研究开发上市的品牌药(brand drug),又名原厂药;另一种是通用名药(generic drug),又称副厂药、仿制药,即指品牌药的专利权过期之后,其他公司仿造的药品。通常情况下,由于仿制药与品牌药成分类似,所以药效基本一样。那么,对于严格剂量药物(critical dose drugs)这种治疗窗窄的药物而言,情况也是一样吗?
严格剂量药物治疗窗窄
严格剂量药物具有以下特点:治疗窗窄;药代动力学的个体差异大;剂型依赖性生物利用度;药物过量或剂量不足可引起严重的临床后果;要求监测血药水平;陡峭的疗效或毒性剂量效应关系;根据体重确定剂量。
免疫抑制剂属于严格剂量药物
基于环孢素(CSA)的方案为肾移植的发展和成功做好了准备,但肾移植的长期结果仍需改善。除了死亡,其他主要导致移植肾丧失的原因为慢性排斥反应 (45%)和急性排斥反应(21%)。免疫抑制治疗是在疗效和毒性之间长期进行平衡的一种关键措施。多项研究表明,免疫抑制治疗的主流药物包括CSA, 他克莫司(TAC)和吗替麦考酚酯(MMF,骁悉)治疗窗窄,符合严格剂量药物的标准。
FDA生物等效性指南的问题
目前FDA生物等效性指南需要考虑的问题包括:① 生物等效性没有说明以下原因引起的个体差异(药物相互作用,疾病相互作用,患者特征和无活性成分);② 健康志愿者中的药代动力学不一定可以准确反映移植受体中的药代动力学;③ 仅凭生物等效性无法证实治疗等效性。
例如,CSA不同剂型的曲线下面积(AUC)和血药峰浓度(Cmax)结果存在很大差异。CSA注射液和CSA胶囊在26名健康男性志愿者中证实具有生物等效性,而在40例维持用药的肾移植受体中的研究表明,两者非生物等效,在吸收差的受试者中山地明溶液和胶囊也未能满足生物等效性标准。
MMF分散片与骁悉非生物等效
骁悉与CSA和TAC类似,也是治疗窗窄的药物,FDA 80-125AUC准则(要求检验结果的90%可信度区间为AUC的参考比率位于80%~125%的范围内)适用于骁悉。赋形剂会改变AUC,因此,一些仿制药并未满足FDA的许可标准。对于所有治疗窗窄的药物来说,接受标准必须高于80-125准则,而且要求疗效检测的患者群与新药类似。
MMF分散片可能增加Cmax,改变血药峰值时间(Tmax)或其他药代动力学参数。MMF片剂和骁悉胶囊的药代动力学特点并非完全相同,所以有关骁悉的数据不适用于MMF分散片。
转换仿制药的后果
对于免疫抑制剂转换为仿制药的后果,由于西方国家目前尚未提供骁悉的仿制药物,美国和欧洲的现有数据主要与CSA有关。总体而言,目前的数据提示,CSA转换为仿制药后肾移植结果较差,使用较便宜的仿制药时总费用增加。
严格剂量药物:需要为患者考虑的因素
移植受体的免疫治疗非常复杂,免疫抑制药的多种制剂处于同一个水平线上,制剂的区别可影响生物利用度和变异性。免疫抑制药物应列为严格剂量药物,要考虑目前的生物等效性标准对特殊人群(即移植受体)的适用性。考虑使用仿制药替代主流免疫抑制药物时,应采取一些安全措施。 |
发表于 2008-4-19 14:23:49