在20世纪70年代,甲型肝炎病毒和乙型肝炎病毒被相继确认。当时人们已经认识到,在临床上还存在一种非甲型和乙型肝炎病毒引起的、与输血相关的病毒性肝炎,被称为输血后非甲非乙型肝炎。人们一直在寻找这种肝炎的病原体,至1989年,Qui-Lin Choo等应用分子生物学核酸克隆技术,首先建立了测定丙肝病毒(HCV)的血清学方法,并明确了病毒全基因组,从而丙型肝炎被正式命名。
干扰素治疗丙型肝炎要追溯到上个世纪的80年代。在HCV尚未确定之前,研究者就已经开始尝试用干扰素治疗慢性非甲非乙型肝炎。
基因工程干扰素治疗丙型肝炎
1986年,美国Hoofnagle教授首次报告用基因工程干扰素治疗慢性非甲非乙型肝炎的效果,这一试验结果为之后干扰素治疗丙型肝炎奠定了基础,是干扰素治疗丙型肝炎重要里程碑。
1989年,《新英格兰医学杂志》发表了2篇论文,均报告了基因工程干扰素治疗慢性丙型肝炎的大规模多中心随机对照临床研究结果,提示干扰素可有效治疗慢性丙型肝炎,且呈剂量依赖性。
1993年,Saracco等报告了干扰素治疗丙型肝炎48周与24周的对照结果,通过检测HCV RNA和抗-HCV监测治疗效果。结果显示,干扰素相对长疗程的治疗(48周)效果优于既往24周的疗效,同时丙氨酸氨基转移酶(ALT)长期应答的患者,多数伴有血清中病毒的清除,但是治疗前后的抗-HCV无变化,不能作为疗效的考核指标。Glaumann和Reichard等也相继报告了干扰素治疗慢性丙型肝炎的有效性。
根据上述一系列研究,当时确定的干扰素治疗慢性丙型肝炎标准剂量为3 MU,疗程为48周。这是干扰素治疗丙型肝炎的一个重要发展阶段。
干扰素联合利巴韦林
治疗丙型肝炎
利巴韦林是一种具有诱生作用的核苷类药物,具有广谱抗病毒作用,对DNA和RNA病毒均具有抑制作用,因此人们开始尝试用利巴韦林治疗慢性丙型肝炎。
1991年,Reichard首次报告了应用利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的结果。1992年,Bisceglie应用利巴韦林治疗慢性丙型肝炎患者,结果提示,治疗后所有患者的ALT均有不程度下降,平均下降幅度达67%,但停药后几乎全部患者出现ALT反弹。治疗中HCV RNA也有不同程度下降,但无一例转阴,肝组织学亦未见好转。以上结果证实,利巴韦林对慢性丙型肝炎有一定效果,但作用较弱且不持久。
1994年,Brillanti首次报告了干扰素和利巴韦林联合治疗丙型肝炎的研究结果,即在治疗期间,ALT均有明显下降,但停药后只有联合治疗组患者的ALT仍然维持低水平。结果还提示,HCV RNA转阴率高于单用干扰素治疗者,随访9个月时,联合治疗组仅1例HCV RNA复发,而单用干扰素组全部复发。这一研究结果给了人们很大的鼓舞,因为它提示了干扰素和利巴韦林联合治疗可缩短干扰素的疗程,提高治疗的持久应答率。随后,Schvarcz等的研究也证明了这一点。
从此,丙型肝炎的治疗开始了干扰素和利巴韦林联合治疗的新时代。因此,干扰素与利巴韦林联合治疗可被视为是丙型肝炎治疗的另一里程碑,将疗效提高到了一个空前的水平。
聚乙二醇干扰素治疗丙型肝炎
聚乙二醇干扰素的研制成功和临床应用是丙型肝炎治疗史上的又一里程碑。在2000年和2001年,Zeuzem、Heathcote和Lindsay等多位学者比较了聚乙二醇干扰素和普通干扰素治疗丙型肝炎的疗效。结果提示,普通干扰素停药后的持久应答率为9%~24%,聚乙二醇干扰素为20%~45%,疗效提高一倍,但与既往普通干扰素联合利巴韦林的疗效差别不大。
在2001年和2002年,Manns和Fried分别发表了聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎的临床试验结果,持久病毒学应答率达到了49%~61%,较普通干扰素联合利巴韦林的疗效显著提高。至此,聚乙二醇干扰素联合利巴韦林的治疗方案成为丙型肝炎的标准治疗方案,也是疗效最好的方案,被写进了欧洲、美国和中国的丙型肝炎治疗指南中,沿用至今。
在聚乙二醇干扰素联合利巴韦林成治疗的标准方案后,研究者们又对治疗效果进行了更加深入细致的分析,对治疗方案进行了优化,其最突出的特点是个体化治疗。研究提示,干扰素和利巴韦林的剂量及疗程都与治疗效果呈正相关,因此适当加大干扰素和利巴韦林的剂量、延长疗程可以进一步提高疗效,这一点对于难治性丙肝尤为重要。
此外,对HCV基因型的研究也有重大突破,不同基因型HCV感染的丙肝患者接受治疗的效果不同,基因1型HCV感染者的治疗效果较差,往往需要更大剂量的干扰素和利巴韦林以及更长的疗程(48周或以上),而基因2、3型的患者只需要普通剂量、24周的疗程,就可以获得很高的持久应答率。
2002年,Hadziyannis等报告了其在欧洲、美洲、大洋洲、亚洲共91个中心进行的设计严密科学的临床试验结果。在这项研究中,丙肝患者被分为两组分别接受标准的180 ?滋g聚乙二醇干扰素?琢-2a联合小剂量利巴韦林(800 mg/d)的短疗程(24周)治疗,或者180 ?滋g聚乙二醇干扰素?琢-2a联合大剂量利巴韦林(1000~1200 mg/d)的长疗程(48周)治疗,基因非1型HCV感染患者的疗效相似(分别为77%和78%),而基因1型HCV感染患者接受短疗程治疗仅获得29%的持久应答率,接受长疗程治疗则可获得51%的持久应答率。
多项研究还提示,患者在治疗过程中的依从性也很重要,恰当地处理治疗过程中出现的药物不良反应,可以帮助患者完成应有的治疗疗程,获得良好疗效。患者的性别、体重、人种、肝纤维化程度等也与疗效密切相关,即女性、低体重、非黑色人种、肝纤维化较轻的患者可获得较好效果。
至目前为止,按照优化的治疗方案以及个体化治疗的原则,聚乙二醇干扰素联合利巴韦林的治疗方案,对于基因1型HCV感染者可获得50%~60%持久应答率的疗效,对于基因2、3型HCV感染者可获得70%~80%的持久应答率。
近年来,人们对干扰素治疗病毒性肝炎的研究从来没有停止。2002年,一种新的白蛋白干扰素(albuferon)研制成功。目前该药正在进行Ⅲ期临床试验,其长期治疗的效果和耐受性有待进一步证实。
干扰素治疗丙型肝炎要追溯到上个世纪的80年代。在HCV尚未确定之前,研究者就已经开始尝试用干扰素治疗慢性非甲非乙型肝炎。
基因工程干扰素治疗丙型肝炎
1986年,美国Hoofnagle教授首次报告用基因工程干扰素治疗慢性非甲非乙型肝炎的效果,这一试验结果为之后干扰素治疗丙型肝炎奠定了基础,是干扰素治疗丙型肝炎重要里程碑。
1989年,《新英格兰医学杂志》发表了2篇论文,均报告了基因工程干扰素治疗慢性丙型肝炎的大规模多中心随机对照临床研究结果,提示干扰素可有效治疗慢性丙型肝炎,且呈剂量依赖性。
1993年,Saracco等报告了干扰素治疗丙型肝炎48周与24周的对照结果,通过检测HCV RNA和抗-HCV监测治疗效果。结果显示,干扰素相对长疗程的治疗(48周)效果优于既往24周的疗效,同时丙氨酸氨基转移酶(ALT)长期应答的患者,多数伴有血清中病毒的清除,但是治疗前后的抗-HCV无变化,不能作为疗效的考核指标。Glaumann和Reichard等也相继报告了干扰素治疗慢性丙型肝炎的有效性。
根据上述一系列研究,当时确定的干扰素治疗慢性丙型肝炎标准剂量为3 MU,疗程为48周。这是干扰素治疗丙型肝炎的一个重要发展阶段。
干扰素联合利巴韦林
治疗丙型肝炎
利巴韦林是一种具有诱生作用的核苷类药物,具有广谱抗病毒作用,对DNA和RNA病毒均具有抑制作用,因此人们开始尝试用利巴韦林治疗慢性丙型肝炎。
1991年,Reichard首次报告了应用利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的结果。1992年,Bisceglie应用利巴韦林治疗慢性丙型肝炎患者,结果提示,治疗后所有患者的ALT均有不程度下降,平均下降幅度达67%,但停药后几乎全部患者出现ALT反弹。治疗中HCV RNA也有不同程度下降,但无一例转阴,肝组织学亦未见好转。以上结果证实,利巴韦林对慢性丙型肝炎有一定效果,但作用较弱且不持久。
1994年,Brillanti首次报告了干扰素和利巴韦林联合治疗丙型肝炎的研究结果,即在治疗期间,ALT均有明显下降,但停药后只有联合治疗组患者的ALT仍然维持低水平。结果还提示,HCV RNA转阴率高于单用干扰素治疗者,随访9个月时,联合治疗组仅1例HCV RNA复发,而单用干扰素组全部复发。这一研究结果给了人们很大的鼓舞,因为它提示了干扰素和利巴韦林联合治疗可缩短干扰素的疗程,提高治疗的持久应答率。随后,Schvarcz等的研究也证明了这一点。
从此,丙型肝炎的治疗开始了干扰素和利巴韦林联合治疗的新时代。因此,干扰素与利巴韦林联合治疗可被视为是丙型肝炎治疗的另一里程碑,将疗效提高到了一个空前的水平。
聚乙二醇干扰素治疗丙型肝炎
聚乙二醇干扰素的研制成功和临床应用是丙型肝炎治疗史上的又一里程碑。在2000年和2001年,Zeuzem、Heathcote和Lindsay等多位学者比较了聚乙二醇干扰素和普通干扰素治疗丙型肝炎的疗效。结果提示,普通干扰素停药后的持久应答率为9%~24%,聚乙二醇干扰素为20%~45%,疗效提高一倍,但与既往普通干扰素联合利巴韦林的疗效差别不大。
在2001年和2002年,Manns和Fried分别发表了聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎的临床试验结果,持久病毒学应答率达到了49%~61%,较普通干扰素联合利巴韦林的疗效显著提高。至此,聚乙二醇干扰素联合利巴韦林的治疗方案成为丙型肝炎的标准治疗方案,也是疗效最好的方案,被写进了欧洲、美国和中国的丙型肝炎治疗指南中,沿用至今。
在聚乙二醇干扰素联合利巴韦林成治疗的标准方案后,研究者们又对治疗效果进行了更加深入细致的分析,对治疗方案进行了优化,其最突出的特点是个体化治疗。研究提示,干扰素和利巴韦林的剂量及疗程都与治疗效果呈正相关,因此适当加大干扰素和利巴韦林的剂量、延长疗程可以进一步提高疗效,这一点对于难治性丙肝尤为重要。
此外,对HCV基因型的研究也有重大突破,不同基因型HCV感染的丙肝患者接受治疗的效果不同,基因1型HCV感染者的治疗效果较差,往往需要更大剂量的干扰素和利巴韦林以及更长的疗程(48周或以上),而基因2、3型的患者只需要普通剂量、24周的疗程,就可以获得很高的持久应答率。
2002年,Hadziyannis等报告了其在欧洲、美洲、大洋洲、亚洲共91个中心进行的设计严密科学的临床试验结果。在这项研究中,丙肝患者被分为两组分别接受标准的180 ?滋g聚乙二醇干扰素?琢-2a联合小剂量利巴韦林(800 mg/d)的短疗程(24周)治疗,或者180 ?滋g聚乙二醇干扰素?琢-2a联合大剂量利巴韦林(1000~1200 mg/d)的长疗程(48周)治疗,基因非1型HCV感染患者的疗效相似(分别为77%和78%),而基因1型HCV感染患者接受短疗程治疗仅获得29%的持久应答率,接受长疗程治疗则可获得51%的持久应答率。
多项研究还提示,患者在治疗过程中的依从性也很重要,恰当地处理治疗过程中出现的药物不良反应,可以帮助患者完成应有的治疗疗程,获得良好疗效。患者的性别、体重、人种、肝纤维化程度等也与疗效密切相关,即女性、低体重、非黑色人种、肝纤维化较轻的患者可获得较好效果。
至目前为止,按照优化的治疗方案以及个体化治疗的原则,聚乙二醇干扰素联合利巴韦林的治疗方案,对于基因1型HCV感染者可获得50%~60%持久应答率的疗效,对于基因2、3型HCV感染者可获得70%~80%的持久应答率。
近年来,人们对干扰素治疗病毒性肝炎的研究从来没有停止。2002年,一种新的白蛋白干扰素(albuferon)研制成功。目前该药正在进行Ⅲ期临床试验,其长期治疗的效果和耐受性有待进一步证实。 |
发表于 2008-4-19 14:23:58