优化移植患者的长期治疗

一波

肝肾移植术后如何保护肾功能?



     随着移植手术操作水平和抗免疫排斥治疗的不断发展,目前肾移植的短期疗效非常好,无论移植肾脏是来自活体供者(LD)、标准供者(SCD)、还是扩展的标准供者(ECD),1年的移植物存活率和患者生存率分别超过90%和95%。但长期随访结果提示,移植物和患者的长期生存率并没有显著改善,在移植后10年,仅有41%的移植物存活,61%的移植患者仍然生存。在死亡的移植患者中,心血管疾病(CVD)是导致死亡的主要原因(39.6%),感染(24%)和恶性肿瘤(9.3%)分别为第二、第三位原因,27.2%的死亡是其他因素导致的。导致移植患者出现CVD的危险因素包括贫血、肾功能不全、巨细胞病毒(CMV)血清阳性、高脂血症、高血压和糖尿病。因此,如何优化移植患者的长期治疗方案,降低这些危险因素的发生率,从而改善移植物长期存活率和患者长期生存率,是目前移植领域的难点,也是研究的热点问题。



     以环孢素(CsA)和他克莫司(Tac)为基础的钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)是目前临床上最常使用的抗排斥反应免疫抑制剂,但是,长期应用CNI存在显著的不良反应,包括肾毒性、神经毒性、高血压和高血脂等,从而影响患者的长期预后(包括生活质量和生存率)。大量的研究已经证实,长期使用CNI会损害移植肾功能,即使在其他移植患者(非肾移植)中,肾功能的下降也是一个普遍问题(图1),这提示,肾功能的损害可能是由术后长期使用免疫抑制剂而引起。



   



     目前,减少CNI剂量以减轻CNI相关肾毒性,但同时保留其防止早期移植物丢失疗效的治疗方案,是研究的热点。最近的几项研究表明,以足量吗替麦考酚酯(MMF,骁悉)为基础联合最小剂量CNI的抗免疫排斥方案可以改善CNI在肾功能、血压和血脂等方面的不良反应。



     肾脏移植术后



     SYMPHONY是一项涉及1645例肾移植新患者的前瞻性、多中心、随机对照、开放式研究,旨在探索与常规剂量CsA联合MMF的标准免疫抑制方案相比,足量MMF为基础联合低剂量CNI(CsA或Tac)或低剂量西罗莫司(SRL)的免疫抑制方案是否对肾移植受者更有利。结果显示,低剂量的CNI MMF较低剂量SRL MMF和常规剂量CsA MMF能更好地保护肾脏功能,同时急性排斥反应发生率最低,患者生存率最高。



     STN(Spare the Nephron)是一项为期2年的开放标签、前瞻、随机对照研究,旨在评价MMF SRL作为一种无CNI治疗方案,对同种异体受者肾功能保留的作用。结果显示,MMF SRL治疗组肾小球滤过率(GFR)的改善程度显著优于MMF CNI组(包括MMF Tac亚组),提示在应用CNI后出现肾功能损害的患者中,也可改用无CNI方案治疗。



     TranCept是一项对移植术后至少6个月才转为使用MMF治疗的肾移植受者进行的多中心、前瞻性临床观察试验,旨在观察转为MMF治疗4年后患者的肾功能状况。研究纳入1710例患者,平均随访时间为15.7±10.8 个月。结果表明,在所有患者中,转换为MMF治疗均能够明显改善累计GFR,在亚组分析中,CNI减量或停用组累计GFR的改善程度最优,而CNI未减量组采用MMF治疗后,仅能使累计GFR稳定(图2)。该研究表明,引入MMF对肾功能有益,甚至在移植后5年以后再引入也仍然有益。肾功能改善与因肾功能下降而引入MMF治疗、减小CNI剂量或停用CNI密切相关。



     肝脏移植术后



     肝移植后迟发的肾功能不全是导致患者发病和死亡的重要因素。为了减轻CNI相关肾毒性,不少学者进行了CNI减量或停用的相关研究。



     Schlitt等在肝脏移植术后出现CNI相关肾毒性的30例患者中开展了一项前瞻性、随机、单中心研究,受试者被随机分为2组,一组接受小剂量CNI(±MMF),另外一组停用CNI并采用MMF 糖皮质激素治疗。结果显示,入组后6个月,小剂量CNI组的血清肌酐值下降了2.2 %,与入组时及入组前6个月比较无显著差异,而停用CNI组血清肌酐下降23.3 % ,与入组时和入组前6个月比较存在显著差异(P值分别为0.001和0.003)。该研究提示,在肝移植受者出现CNI相关肾毒性的患者中,改用MMF治疗可以显著改善肾功能。



     Pageaux等进行的一项研究在肝移植术后≥1年,出现CNI相关慢性肾功能不全的患者中加入MMF治疗,同时将CNI减量。结果显示,加入MMF后12个月,在CNI减量≥50%的患者中,血清肌酐值显著下降(P=0.001),即使是在CNI仍然维持原剂量75%以上的患者中,血清肌酐值也存在下降趋势(P=0.04)。在MMF单药治疗患者中,血清肌酐值维持稳定。



     ReSpECT是一项在肝移植患者中开展的前瞻性随机对照的多中心研究,旨在确定肝移植术后第1个月给予2 g MMF联合Tac减量及延迟给予是否可以在不降低移植物存活率的同时降低肾毒性。随访12个月的结果表明,与标准治疗方案相比,2 g MMF联合Tac减量及延迟给予与更少的肾损害密切相关,而患者死亡、移植物丢失和急性排斥反应发生率没有受到影响。



     关于CNI联合MMF方案的剂量



     大量的研究已经表明,足量MMF可允许CNI安全减量,并且能够使肾功能稳定或改善。在CNI联合MMF方案中各自的剂量也越来越受到专家的关注。CNI减量究竟减到多少?MMF应为多大剂量?这些问题也在本次大会上得到广泛的探讨。



     对于移植患者,目前经过大规模验证并得到认可的CNI减量方案为SYMPHONY研究中的方案:MMF(2 g/d) CsA[1~2 mg/(kg·d)],达到50~100 ng/ml的靶血浆谷浓度) 泼尼松(Pred)方案;MMF(2 g/d) Tac[0.07~0.1mg/(kg·d)],达到3~7 ng/ml的靶血浆谷浓度) Pred方案。




     随着移植手术操作水平和抗免疫排斥治疗的不断发展,目前肾移植的短期疗效非常好,无论移植肾脏是来自活体供者(LD)、标准供者(SCD)、还是扩展的标准供者(ECD),1年的移植物存活率和患者生存率分别超过90%和95%。但长期随访结果提示,移植物和患者的长期生存率并没有显著改善,在移植后10年,仅有41%的移植物存活,61%的移植患者仍然生存。在死亡的移植患者中,心血管疾病(CVD)是导致死亡的主要原因(39.6%),感染(24%)和恶性肿瘤(9.3%)分别为第二、第三位原因,27.2%的死亡是其他因素导致的。导致移植患者出现CVD的危险因素包括贫血、肾功能不全、巨细胞病毒(CMV)血清阳性、高脂血症、高血压和糖尿病。因此,如何优化移植患者的长期治疗方案,降低这些危险因素的发生率,从而改善移植物长期存活率和患者长期生存率,是目前移植领域的难点,也是研究的热点问题。



     以环孢素(CsA)和他克莫司(Tac)为基础的钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)是目前临床上最常使用的抗排斥反应免疫抑制剂,但是,长期应用CNI存在显著的不良反应,包括肾毒性、神经毒性、高血压和高血脂等,从而影响患者的长期预后(包括生活质量和生存率)。大量的研究已经证实,长期使用CNI会损害移植肾功能,即使在其他移植患者(非肾移植)中,肾功能的下降也是一个普遍问题(图1),这提示,肾功能的损害可能是由术后长期使用免疫抑制剂而引起。



   



     目前,减少CNI剂量以减轻CNI相关肾毒性,但同时保留其防止早期移植物丢失疗效的治疗方案,是研究的热点。最近的几项研究表明,以足量吗替麦考酚酯(MMF,骁悉)为基础联合最小剂量CNI的抗免疫排斥方案可以改善CNI在肾功能、血压和血脂等方面的不良反应。



     肾脏移植术后



     SYMPHONY是一项涉及1645例肾移植新患者的前瞻性、多中心、随机对照、开放式研究,旨在探索与常规剂量CsA联合MMF的标准免疫抑制方案相比,足量MMF为基础联合低剂量CNI(CsA或Tac)或低剂量西罗莫司(SRL)的免疫抑制方案是否对肾移植受者更有利。结果显示,低剂量的CNI MMF较低剂量SRL MMF和常规剂量CsA MMF能更好地保护肾脏功能,同时急性排斥反应发生率最低,患者生存率最高。



     STN(Spare the Nephron)是一项为期2年的开放标签、前瞻、随机对照研究,旨在评价MMF SRL作为一种无CNI治疗方案,对同种异体受者肾功能保留的作用。结果显示,MMF SRL治疗组肾小球滤过率(GFR)的改善程度显著优于MMF CNI组(包括MMF Tac亚组),提示在应用CNI后出现肾功能损害的患者中,也可改用无CNI方案治疗。



     TranCept是一项对移植术后至少6个月才转为使用MMF治疗的肾移植受者进行的多中心、前瞻性临床观察试验,旨在观察转为MMF治疗4年后患者的肾功能状况。研究纳入1710例患者,平均随访时间为15.7±10.8 个月。结果表明,在所有患者中,转换为MMF治疗均能够明显改善累计GFR,在亚组分析中,CNI减量或停用组累计GFR的改善程度最优,而CNI未减量组采用MMF治疗后,仅能使累计GFR稳定(图2)。该研究表明,引入MMF对肾功能有益,甚至在移植后5年以后再引入也仍然有益。肾功能改善与因肾功能下降而引入MMF治疗、减小CNI剂量或停用CNI密切相关。



     肝脏移植术后



     肝移植后迟发的肾功能不全是导致患者发病和死亡的重要因素。为了减轻CNI相关肾毒性,不少学者进行了CNI减量或停用的相关研究。



     Schlitt等在肝脏移植术后出现CNI相关肾毒性的30例患者中开展了一项前瞻性、随机、单中心研究,受试者被随机分为2组,一组接受小剂量CNI(±MMF),另外一组停用CNI并采用MMF 糖皮质激素治疗。结果显示,入组后6个月,小剂量CNI组的血清肌酐值下降了2.2 %,与入组时及入组前6个月比较无显著差异,而停用CNI组血清肌酐下降23.3 % ,与入组时和入组前6个月比较存在显著差异(P值分别为0.001和0.003)。该研究提示,在肝移植受者出现CNI相关肾毒性的患者中,改用MMF治疗可以显著改善肾功能。



     Pageaux等进行的一项研究在肝移植术后≥1年,出现CNI相关慢性肾功能不全的患者中加入MMF治疗,同时将CNI减量。结果显示,加入MMF后12个月,在CNI减量≥50%的患者中,血清肌酐值显著下降(P=0.001),即使是在CNI仍然维持原剂量75%以上的患者中,血清肌酐值也存在下降趋势(P=0.04)。在MMF单药治疗患者中,血清肌酐值维持稳定。



     ReSpECT是一项在肝移植患者中开展的前瞻性随机对照的多中心研究,旨在确定肝移植术后第1个月给予2 g MMF联合Tac减量及延迟给予是否可以在不降低移植物存活率的同时降低肾毒性。随访12个月的结果表明,与标准治疗方案相比,2 g MMF联合Tac减量及延迟给予与更少的肾损害密切相关,而患者死亡、移植物丢失和急性排斥反应发生率没有受到影响。



     关于CNI联合MMF方案的剂量



     大量的研究已经表明,足量MMF可允许CNI安全减量,并且能够使肾功能稳定或改善。在CNI联合MMF方案中各自的剂量也越来越受到专家的关注。CNI减量究竟减到多少?MMF应为多大剂量?这些问题也在本次大会上得到广泛的探讨。



     对于移植患者,目前经过大规模验证并得到认可的CNI减量方案为SYMPHONY研究中的方案:MMF(2 g/d) CsA[1~2 mg/(kg·d)],达到50~100 ng/ml的靶血浆谷浓度) 泼尼松(Pred)方案;MMF(2 g/d) Tac[0.07~0.1mg/(kg·d)],达到3~7 ng/ml的靶血浆谷浓度) Pred方案。