卡培他滨治疗转移性结直肠癌疗效突出

没病最好

XELOX[卡培他滨(希罗达) 奥沙利铂]与FOLFOX(5-FU/LV 奥沙利铂)方案是目前治疗进展期或转移性结直肠癌的常用方案,其中FOLFOX已在临床上长期广泛应用,而XELOX是近年研究的热点。二者孰优孰劣?CSCO 2007年会希罗达卫星会上,江苏省人民医院肿瘤中心束永前教授系统回顾了相关临床研究的结果,比较了两个方案的利弊和临床注意事项。

    　　转移性结直肠癌(mCRC)治疗方案的选择遵循以下原则:主要是延长患者生存时间、特别是无进展生存期(PFS)和总生存期(OS),以及提高转移瘤切除率;其次是注重用药安全性和方便性,提高患者生活质量;再次是简化联合方案,减少对静脉输注的依赖,最好还能带来药物经济学的优势。

    　　mCRC一线治疗经历了BSC(最佳支持治疗)、单药、联合治疗直到分子靶向治疗的发展过程。患者生存期从采用BSC方案时的6个月,b5-FU/LV联合方案时的1年(与希罗达单药治疗相似),延长到LV5-FU2、FOLFIRI、FOLFOX方案的20个月,而采用XELOX、IFL  贝伐单抗为代表的最新的化疗 分子靶向治疗方案的患者生存期已接近甚至超过20个月,逐渐成为此类患者的一线治疗方案。

     XELOX用于mCRC一线治疗的效果

    　　卡培他滨[希罗达(Xeloda,Xel)]是中国、欧盟国家及美国FDA批准的结直肠癌辅助治疗及mCRC一线治疗方案的口服化疗药物,NCCN指南明确推荐其为结直肠癌辅助治疗及mCRC一线治疗的首选。2001-2006年多篇文献表明,希罗达在消化道肿瘤治疗中能有效替代5-FU。在mCRC治疗中, 希罗达与静脉推注5-FU相比,肿瘤治疗进展时间(TTP)和 OS相当,而前者有效率更高,安全性更好,口服不住院。在转移性胃癌中, 希罗达与持续静脉滴注 5-FU治疗有效率相当,而毒副反应更易控制。

    　　一项Ⅲ期临床研究对比希罗达单药与 Mayo方案(LV/5-FU)一线治疗Duke C期结肠癌的反应率,发现前者疾病缓解率(CR PR)显著高于后者(24.8% 对15.5%)。

    　　希罗达进入人体后通过三联酶促反应CE(羧酸脂酶)、CyD(胞嘧啶脱氨酶)、TP(胸苷磷酸化酶)最终转化成5-FU。由于TP酶仅在肿瘤组织中特异性升高,故希罗达有明确的靶点;同时铂类、紫杉类等化疗药物具有上调TP酶的作用,所以希罗达是一个良好的联合用药选择。在CXF280人肠癌模型中,奥沙利铂能明显上调 TP酶表达,证实了希罗达联合奥沙利铂具有协同效应。联合用药时的给药顺序也会对疗效产生一定影响。比如XELOX方案中,先用奥沙利铂(通常在第一天上午应用),后用希罗达(通常在第一天下午开始疗程),能收到更好的疗效。

    　　早在2004年英国Cassidy研究发现,XELOX方案治疗组较对照组和单药组能更明显缩小肿瘤体积,药效持续时间也更长(可达40天)。

    　　2006-2007年以来,有关XELOX方案的研究更为广泛:来自德国的Ⅲ期研究比较了CAPOX(希罗达 1000 mg/m2 bid d1-14,奥沙利铂 70 mg/m2 d1, 8 q3w)与FUFOX(5-FU 2000 mg/m2 ci d1,LV 500 mg/m2 d1,奥沙利铂 50 mg/m2 ,d1, 8, 15, 22 q5w),来自西班牙的研究比较了XELOX(希罗达 1000 mg/m2 bid d1-14,奥沙利铂 130 mg/m2 d1 q3w) 与 5-FU/奥沙利铂(5-FU 2250 mg/m2 ci d1, 8, 15, 22, 29, 36,奥沙利铂 85 mg/m2 d1, 15, 29 q6w),均显示两种方案的PFS 或TTP相当,无统计学差异。

    　　著名的TREE研究分为两期(TREE1和TREE2),比较mFOLFOX6、bFOL、XELOX三种方案,结果提示与贝伐单抗联合使用时,XELOX, bFOL 和mFOLFOX6的治疗总反应率(ORR,48%、41% 和 53%)和TTP(10.3, 8.3和 9.9个月)均显著改善。TREE2 研究中XELOX  贝伐单抗联合治疗mCRC,患者中位生存期达27个月。

    　　2006年以来,多项临床研究评价了贝伐单抗与其他一线化疗方案联合使用的安全性和有效率。最著名的是美国的 BRiTE 观察研究和在美国以外进行的BEAT研究。前者纳入初治mCRC患者1953例,贝伐单抗分别与一线方案FOLFOX (55.9%)、FOLFIRI (14.3%)、IFL (9.7%)、b5-FU/LV (6.8%) 和XELOX (4.8%)等联合,中位PFS和OS分别为10.1和27.1个月,贝伐单抗相关不良反应率为12%。BEAT研究显示总PFS和 TTP 分别为 10.4和 10.8 个月。可见以希罗达为基础的方案联合贝伐单抗疗效卓越。

    　　为比较XELOX 与 FOLFOX相对疗效及其与贝伐单抗联合的疗效,Cassidy在2003年开始进行NO16966 研究,即XELOX 对FOLFOX疗效的非劣性研究。初步设计为两组对照研究,纳入患者1000例,在贝伐单抗的Ⅲ期研究数据发布后,方案拓展为2×2 含安慰剂的研究,纳入患者达1400例,分为4组,分别是XELOX  安慰剂,XELOX   贝伐单抗,FOLFOX4  安慰剂,FOLFOX4   贝伐单抗。该研究对患者的基本状况如性别、年龄、ECOG评分、ALP、既往治疗、肿瘤类型等进行了组间均衡化处理。研究的主要目标是 PFS,2个次要目标是:①XELOX 不差于 FOLFOX,非劣性研究在 97.5%的上限 CI ≤1.23 时终止;②化疗方案联合贝伐单抗优于联合安慰剂,当优势研究结果统计 p≤0.025 时终止。为便于亚组分析,将全部受试者进行如下分类:① ITT(意向治疗人群):全部随机患者,用于贝伐单抗有效性研究;②EPP (合格患者人群) : ITT 减去未按照研究方案治疗及治疗少于一个周期的患者;③安全性分析人群:接受一个以上周期治疗的患者。结果显示,在ITT和EPP人群中XELOX 均达到主要目标,其PFS(7.3对7.7个月)和OS(18.6对17.5个月)与FOLFOX组无显著差异。亚组分析显示,XELOX组疗效不低于FOLFOX对照组,且对性别、年龄、人种、ECOG、转移灶情况、既往治疗情况等因素无选择性。XELOX与FOLFOX联合贝伐单抗方案治疗的PFS(9.3 对9.4个月)和ORR(46%对49%)接近。

    　　法国一项Ⅲ期临床研究也揭示,XELOX 与 FOLFOX6方案的近期疗效相近,ORR、PFS和OS均无显著差异。

     XELOX用于mCRC二线治疗的效果

    　　NO16967 研究选择经5-FU/伊立替康治疗但未接受奥沙利铂治疗的mCRC患者,随机接受XELOX 或 FOLFOX 作为二线治疗。研究人群在性别、年龄、ECOG评分等方面达到分组平衡,由研究者和IRC评估治疗反应率。结果显示,XELOX 作为mCRC二线治疗的近期疗效与FOLFOX相似,并且可根据患者实际情况调整希罗达剂量而不会降低 PFS。

    　　因此,无论作为一线或二线方案,XELOX 都是治疗mCRC的理想选择。  

     XELOX方案的安全性

    　　NO16967研究发现,与 FOLFOX相比,XELOX方案中性粒细胞减少和粒细胞减少发热发生率更低,而相对更易控制的腹泻和手足综合征(HRS)增加,因此两个方案的安全性相当。此外,两种方案的受试者早期退出率(68% 对69%)无显著差异,而XELOX方案操作的方便性主要体现在其简化了复杂的联合方案,处理时间减少,剂量调整更灵活,并且降低长期静脉并发症风险,因而具有高效、安全、方便的特点。


    　　转移性结直肠癌(mCRC)治疗方案的选择遵循以下原则:主要是延长患者生存时间、特别是无进展生存期(PFS)和总生存期(OS),以及提高转移瘤切除率;其次是注重用药安全性和方便性,提高患者生活质量;再次是简化联合方案,减少对静脉输注的依赖,最好还能带来药物经济学的优势。

    　　mCRC一线治疗经历了BSC(最佳支持治疗)、单药、联合治疗直到分子靶向治疗的发展过程。患者生存期从采用BSC方案时的6个月,b5-FU/LV联合方案时的1年(与希罗达单药治疗相似),延长到LV5-FU2、FOLFIRI、FOLFOX方案的20个月,而采用XELOX、IFL  贝伐单抗为代表的最新的化疗 分子靶向治疗方案的患者生存期已接近甚至超过20个月,逐渐成为此类患者的一线治疗方案。

     XELOX用于mCRC一线治疗的效果

    　　卡培他滨[希罗达(Xeloda,Xel)]是中国、欧盟国家及美国FDA批准的结直肠癌辅助治疗及mCRC一线治疗方案的口服化疗药物,NCCN指南明确推荐其为结直肠癌辅助治疗及mCRC一线治疗的首选。2001-2006年多篇文献表明,希罗达在消化道肿瘤治疗中能有效替代5-FU。在mCRC治疗中, 希罗达与静脉推注5-FU相比,肿瘤治疗进展时间(TTP)和 OS相当,而前者有效率更高,安全性更好,口服不住院。在转移性胃癌中, 希罗达与持续静脉滴注 5-FU治疗有效率相当,而毒副反应更易控制。

    　　一项Ⅲ期临床研究对比希罗达单药与 Mayo方案(LV/5-FU)一线治疗Duke C期结肠癌的反应率,发现前者疾病缓解率(CR PR)显著高于后者(24.8% 对15.5%)。

    　　希罗达进入人体后通过三联酶促反应CE(羧酸脂酶)、CyD(胞嘧啶脱氨酶)、TP(胸苷磷酸化酶)最终转化成5-FU。由于TP酶仅在肿瘤组织中特异性升高,故希罗达有明确的靶点;同时铂类、紫杉类等化疗药物具有上调TP酶的作用,所以希罗达是一个良好的联合用药选择。在CXF280人肠癌模型中,奥沙利铂能明显上调 TP酶表达,证实了希罗达联合奥沙利铂具有协同效应。联合用药时的给药顺序也会对疗效产生一定影响。比如XELOX方案中,先用奥沙利铂(通常在第一天上午应用),后用希罗达(通常在第一天下午开始疗程),能收到更好的疗效。

    　　早在2004年英国Cassidy研究发现,XELOX方案治疗组较对照组和单药组能更明显缩小肿瘤体积,药效持续时间也更长(可达40天)。

    　　2006-2007年以来,有关XELOX方案的研究更为广泛:来自德国的Ⅲ期研究比较了CAPOX(希罗达 1000 mg/m2 bid d1-14,奥沙利铂 70 mg/m2 d1, 8 q3w)与FUFOX(5-FU 2000 mg/m2 ci d1,LV 500 mg/m2 d1,奥沙利铂 50 mg/m2 ,d1, 8, 15, 22 q5w),来自西班牙的研究比较了XELOX(希罗达 1000 mg/m2 bid d1-14,奥沙利铂 130 mg/m2 d1 q3w) 与 5-FU/奥沙利铂(5-FU 2250 mg/m2 ci d1, 8, 15, 22, 29, 36,奥沙利铂 85 mg/m2 d1, 15, 29 q6w),均显示两种方案的PFS 或TTP相当,无统计学差异。

    　　著名的TREE研究分为两期(TREE1和TREE2),比较mFOLFOX6、bFOL、XELOX三种方案,结果提示与贝伐单抗联合使用时,XELOX, bFOL 和mFOLFOX6的治疗总反应率(ORR,48%、41% 和 53%)和TTP(10.3, 8.3和 9.9个月)均显著改善。TREE2 研究中XELOX  贝伐单抗联合治疗mCRC,患者中位生存期达27个月。

    　　2006年以来,多项临床研究评价了贝伐单抗与其他一线化疗方案联合使用的安全性和有效率。最著名的是美国的 BRiTE 观察研究和在美国以外进行的BEAT研究。前者纳入初治mCRC患者1953例,贝伐单抗分别与一线方案FOLFOX (55.9%)、FOLFIRI (14.3%)、IFL (9.7%)、b5-FU/LV (6.8%) 和XELOX (4.8%)等联合,中位PFS和OS分别为10.1和27.1个月,贝伐单抗相关不良反应率为12%。BEAT研究显示总PFS和 TTP 分别为 10.4和 10.8 个月。可见以希罗达为基础的方案联合贝伐单抗疗效卓越。

    　　为比较XELOX 与 FOLFOX相对疗效及其与贝伐单抗联合的疗效,Cassidy在2003年开始进行NO16966 研究,即XELOX 对FOLFOX疗效的非劣性研究。初步设计为两组对照研究,纳入患者1000例,在贝伐单抗的Ⅲ期研究数据发布后,方案拓展为2×2 含安慰剂的研究,纳入患者达1400例,分为4组,分别是XELOX  安慰剂,XELOX   贝伐单抗,FOLFOX4  安慰剂,FOLFOX4   贝伐单抗。该研究对患者的基本状况如性别、年龄、ECOG评分、ALP、既往治疗、肿瘤类型等进行了组间均衡化处理。研究的主要目标是 PFS,2个次要目标是:①XELOX 不差于 FOLFOX,非劣性研究在 97.5%的上限 CI ≤1.23 时终止;②化疗方案联合贝伐单抗优于联合安慰剂,当优势研究结果统计 p≤0.025 时终止。为便于亚组分析,将全部受试者进行如下分类:① ITT(意向治疗人群):全部随机患者,用于贝伐单抗有效性研究;②EPP (合格患者人群) : ITT 减去未按照研究方案治疗及治疗少于一个周期的患者;③安全性分析人群:接受一个以上周期治疗的患者。结果显示,在ITT和EPP人群中XELOX 均达到主要目标,其PFS(7.3对7.7个月)和OS(18.6对17.5个月)与FOLFOX组无显著差异。亚组分析显示,XELOX组疗效不低于FOLFOX对照组,且对性别、年龄、人种、ECOG、转移灶情况、既往治疗情况等因素无选择性。XELOX与FOLFOX联合贝伐单抗方案治疗的PFS(9.3 对9.4个月)和ORR(46%对49%)接近。

    　　法国一项Ⅲ期临床研究也揭示,XELOX 与 FOLFOX6方案的近期疗效相近,ORR、PFS和OS均无显著差异。

     XELOX用于mCRC二线治疗的效果

    　　NO16967 研究选择经5-FU/伊立替康治疗但未接受奥沙利铂治疗的mCRC患者,随机接受XELOX 或 FOLFOX 作为二线治疗。研究人群在性别、年龄、ECOG评分等方面达到分组平衡,由研究者和IRC评估治疗反应率。结果显示,XELOX 作为mCRC二线治疗的近期疗效与FOLFOX相似,并且可根据患者实际情况调整希罗达剂量而不会降低 PFS。

    　　因此,无论作为一线或二线方案,XELOX 都是治疗mCRC的理想选择。  

     XELOX方案的安全性

    　　NO16967研究发现,与 FOLFOX相比,XELOX方案中性粒细胞减少和粒细胞减少发热发生率更低,而相对更易控制的腹泻和手足综合征(HRS)增加,因此两个方案的安全性相当。此外,两种方案的受试者早期退出率(68% 对69%)无显著差异,而XELOX方案操作的方便性主要体现在其简化了复杂的联合方案,处理时间减少,剂量调整更灵活,并且降低长期静脉并发症风险,因而具有高效、安全、方便的特点。

医生组2

卡培他滨(希罗达)辅助治疗Ⅲ期结肠癌 X-ACT研究7年随访资料再次证实希罗达优于5-FU



      X-ACT研究是比较卡培他滨(希罗达,Xeloda)与Mayo方案在Ⅲ期可切除结肠癌辅助治疗中的作用的Ⅲ期临床随机试验,2005年研究组已经发表了该试验随访3.8年的结果。在今年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会和欧洲外科肿瘤学年会(ECCO)中,研究组发布了X-ACT研究随访7年的数据,结果提示,在Ⅲ期可切除结肠癌患者的辅助治疗中,希罗达优于5-氟尿嘧啶(5-FU)。现摘编X-ACT研究内容如下,与同行分享。   

    背 景

     全世界范围每年大约有100万患者被诊断为结直肠癌,约50万患者死于该病。每年约23万结肠癌患者需要进行辅助治疗。以氟尿嘧啶药物为基础的辅助化疗方案可以减少肿瘤复发并延长患者生存时间。目前全球公认的标准辅助化疗为Mayo方案,其主要不良反应是口腔黏膜炎和白细胞降低,而Roswell Park方案不良反应主要是腹泻。大量研究已经证实,在结肠癌辅助治疗中,持续静脉滴注FU(de-Gramont方案)并不比推注有更好的疗效。因此,从90年代起,6~8个月的推注5-FU/甲酰四氢叶酸(5-FU/LV)成为全世界范围内辅助治疗结肠癌的标准方案。

     希罗达是新一代肿瘤内激活的口服氟嘧啶类药物,能通过三步酶催化反应,在肿瘤组织中浓集,转化为具有细胞毒杀伤作用的5-FU,因此抗肿瘤活性更高,副作用更少。

     希罗达作为5-FU/LV的替代方案,已经用于转移性结直肠癌的一线治疗,与传统Mayo方案相比,它具有更高的缓解率(26%对7%);相同的无进展生存(PFS)和总生存(OS);不良反应更低,并且显著降低医疗资源的使用。   

    研究设计

     研究的主要目的是验证在结肠癌辅助治疗中,希罗达组治疗的无疾病生存(DFS)至少与推注5-FU/LV相当。第二终点包括无复发生存(RFS)、OS和安全性及随访3年的DFS结果。同时,该研究也分阶段对患者生活质量进行调查研究。

    研究方法

     Ⅲ期结肠癌患者随机分配到口服希罗达组(1004例)和静注5-FU/LV组(983例,Mayo方案)。希罗达组:采用希罗达1250 mg/m2,一天两次口服,第1~14天,21天为1个周期,共治疗8个周期(24周)。5-FU/LV组:静脉推注LV 20 mg/m2,后静脉推注5-FU 425 mg/m2,第1~5天,28天为1个周期,共治疗6个周期(24周)。

     入组标准:年龄18~75岁的患者,组织学确诊为Ⅲ期结肠癌,手术治疗后8周内,且患者完全康复,美国东部肿瘤协作组状态评分(ECOG PS)≤1,预期生存时间≥5年。

     排除标准:仅腹水中存在肿瘤细胞或显微镜下发现肿瘤残留,没有明确可测量转移灶的患者排除入组。既往做过细胞毒化疗、有异体器官移植史、存在严重心脏病、严重肾脏损害或中枢神经系统失调、妊娠或哺乳期患者也不能入组。

     结果评价:患者在研究前2年内每6个月随访复查一次,然后每年一次。每次复查项目包括腹盆腔CT或MRI ,胸片或胸部CT或MRI。结果评价包括有效性和安全性评价,并根据相应的统计学方式进行统计分析。

     有效性评价FS、RFS、OS。

     安全性评价:严重不良反应(3或4级)的发生率及药物剂量强度的调整。

    治疗

     1998年11月至2001年11月,全世界164个中心1987例患者登记入组。其中1004例患者被分入希罗达组,983例进入5-FU/LV治疗组。两组患者临床特征相似,希罗达治疗组中血清癌胚抗原(CEA)增高及4个或更多淋巴结转移 (N2)的患者比例略高。两组患者中位随访时间6.8年,其中33例失访(5-FU/LV组18例,希罗达组15例)。

     希罗达组83%的患者和5-FU/LV组87%的患者按计划完成全部治疗。希罗达组平均剂量强度为计划的93%,5-FU/LV组为计划的92%。希罗达组57%的患者和5-FU/LV组52%的患者需要调整治疗计划(如治疗推迟,剂量减少,治疗中断)。然而,76%希罗达组患者完成全部8个周期(至少4个周期无剂量降低)的治疗,5-FU/LV组患者只有68%的完成6个周期(至少3个周期无剂量降低)治疗。

     研究结果

     DFS:希罗达单药治疗组与静脉注射5-FU/LV组DFS至少相当。风险比(HR)为0.88(95%CI:0.77~1.01,P<0.001。非劣性研究可信区间的上限显著低于预先设计值,1.2~1.25)。优势分析显示希罗达组具有较高DFS的趋势(P=0.0682),希罗达组五年DFS率为60.8%,仍然优于5-FU/LV组的56.7%(图1)。  

     RFS: 除外有复发证据或死于非结肠癌因素的患者(希罗达组21例,5-FU/LV组18例), RFS等同于DFS。随访3.8年的结果显示,希罗达组的RFS长于5-FU/LV组(P=0.04; HR为0.86;95%CI:0.74~0.99)。图2 显示累积的复发率(统计中包含无复发但死于研究性治疗相关或死于结肠癌相关疾病的患者)。希罗达组3年RFS为65.5%,5-FU/LV组为61.9% ,P值为0.0407。

     OS: 两组OS无显著差别(P=0.06),HR为0.86 (95%CI: 0.74~1.01)。希罗达组5年OS为71.4%,5-FU/LV组为68.4%。

     多变量分析:多变量分析包括多项可能与预后相关的因素,如治疗状况、年龄、性别、淋巴结状态、手术到随机入组的时间、CEA水平等等。分析显示:希罗达治疗对DFS有显著影响(与5-FU/LV比较HR为0.826,95%CI: 0.709~0.962, P=0.01);对OS也有显著影响(HR为0.788,95%CI: 0.643~0.964,P=0.02)。其他能影响DFS的因素包括性别、淋巴结转移数及CEA水平。

     亚组分析FS(随访3.8年)的亚组分析显示,根据多变量分析得到的预后因素分组分析,希罗达比5-FU/LV均有生存优势的趋势(图3)。

     安全性分析:两组的不良反应主要均为腹泻、恶心/呕吐、疲乏、白细胞减少等,与5-FU/LV组相比,希罗达组3或4级不良反应的发生显著降低(P<0.001),并且发生时间也显著延后。但希罗达组3~4级的手足综合征及高胆红素血症发生率明显较5-FU/LV组为高。

     另外,生活质量调查显示,在治疗的25周,两组整体健康状况平均评分有小幅上扬,表明患者生活质量得到改善。

    讨 论

     该Ⅲ期临床随机化试验显示,作为Ⅲ期结肠癌患者的辅助治疗,口服希罗达的DFS至少相当于静脉推注5-FU/LV。虽然DFS和OS非校正分析显示两组疗效无显著差异,但多变量分析提示希罗达有提高疗效的趋势。X-ACT研究中最强的预后影响因素(如CEA水平升高和淋巴结转移状态)在两组中的轻度不平衡可能更有利于5-FU/LV组,在非校正分析中掩盖并降低了希罗达的疗效。多变量分析也证实了女性、淋巴结转移数和CEA水平在三个有效性终点预后的重要性。

     X-ACT研究中Mayo方案治疗组的结果与之前的其他试验结果一致。如果从INT-0089试验更复杂的人群中把Ⅲ期结肠癌患者挑选出来分析,他们的3年DFS(63%)与此试验相似(INT-0089试验是与X-ACT研究具有相似病例并采用Mayo方案的试验)。

     与5-FU/LV相比,希罗达的3或4级不良反应延迟发生和显著低的发生率,支持先前在有转移患者中报告的希罗达良好的安全性。

     总之,希罗达在辅助治疗和有转移患者中使用,白细胞降低和口腔炎发生率显著降低,恶心、呕吐,秃头和腹泻发生比率更低。然而,3级手足综合征发生率在希罗达组显著升高。

     X-ACT研究显示,希罗达治疗70岁以下和70岁及以上患者至少与Mayo方案疗效相当,但在这些亚组中希罗达安全性都超过5-FU/LV。该结果支持希罗达在结肠癌辅助治疗中可替代5-FU/LV。希罗达或奥沙利铂为基础的化疗应该应用到所有需要辅助治疗的结肠癌患者。  

    结 论

     在结肠癌辅助治疗中,口服希罗达是静注5-FU/LV的一种有效的可靠替代方案。




      X-ACT研究是比较卡培他滨(希罗达,Xeloda)与Mayo方案在Ⅲ期可切除结肠癌辅助治疗中的作用的Ⅲ期临床随机试验,2005年研究组已经发表了该试验随访3.8年的结果。在今年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会和欧洲外科肿瘤学年会(ECCO)中,研究组发布了X-ACT研究随访7年的数据,结果提示,在Ⅲ期可切除结肠癌患者的辅助治疗中,希罗达优于5-氟尿嘧啶(5-FU)。现摘编X-ACT研究内容如下,与同行分享。   

    背 景

     全世界范围每年大约有100万患者被诊断为结直肠癌,约50万患者死于该病。每年约23万结肠癌患者需要进行辅助治疗。以氟尿嘧啶药物为基础的辅助化疗方案可以减少肿瘤复发并延长患者生存时间。目前全球公认的标准辅助化疗为Mayo方案,其主要不良反应是口腔黏膜炎和白细胞降低,而Roswell Park方案不良反应主要是腹泻。大量研究已经证实,在结肠癌辅助治疗中,持续静脉滴注FU(de-Gramont方案)并不比推注有更好的疗效。因此,从90年代起,6~8个月的推注5-FU/甲酰四氢叶酸(5-FU/LV)成为全世界范围内辅助治疗结肠癌的标准方案。

     希罗达是新一代肿瘤内激活的口服氟嘧啶类药物,能通过三步酶催化反应,在肿瘤组织中浓集,转化为具有细胞毒杀伤作用的5-FU,因此抗肿瘤活性更高,副作用更少。

     希罗达作为5-FU/LV的替代方案,已经用于转移性结直肠癌的一线治疗,与传统Mayo方案相比,它具有更高的缓解率(26%对7%);相同的无进展生存(PFS)和总生存(OS);不良反应更低,并且显著降低医疗资源的使用。   

    研究设计

     研究的主要目的是验证在结肠癌辅助治疗中,希罗达组治疗的无疾病生存(DFS)至少与推注5-FU/LV相当。第二终点包括无复发生存(RFS)、OS和安全性及随访3年的DFS结果。同时,该研究也分阶段对患者生活质量进行调查研究。

    研究方法

     Ⅲ期结肠癌患者随机分配到口服希罗达组(1004例)和静注5-FU/LV组(983例,Mayo方案)。希罗达组:采用希罗达1250 mg/m2,一天两次口服,第1~14天,21天为1个周期,共治疗8个周期(24周)。5-FU/LV组:静脉推注LV 20 mg/m2,后静脉推注5-FU 425 mg/m2,第1~5天,28天为1个周期,共治疗6个周期(24周)。

     入组标准:年龄18~75岁的患者,组织学确诊为Ⅲ期结肠癌,手术治疗后8周内,且患者完全康复,美国东部肿瘤协作组状态评分(ECOG PS)≤1,预期生存时间≥5年。

     排除标准:仅腹水中存在肿瘤细胞或显微镜下发现肿瘤残留,没有明确可测量转移灶的患者排除入组。既往做过细胞毒化疗、有异体器官移植史、存在严重心脏病、严重肾脏损害或中枢神经系统失调、妊娠或哺乳期患者也不能入组。

     结果评价:患者在研究前2年内每6个月随访复查一次,然后每年一次。每次复查项目包括腹盆腔CT或MRI ,胸片或胸部CT或MRI。结果评价包括有效性和安全性评价,并根据相应的统计学方式进行统计分析。

     有效性评价FS、RFS、OS。

     安全性评价:严重不良反应(3或4级)的发生率及药物剂量强度的调整。

    治疗

     1998年11月至2001年11月,全世界164个中心1987例患者登记入组。其中1004例患者被分入希罗达组,983例进入5-FU/LV治疗组。两组患者临床特征相似,希罗达治疗组中血清癌胚抗原(CEA)增高及4个或更多淋巴结转移 (N2)的患者比例略高。两组患者中位随访时间6.8年,其中33例失访(5-FU/LV组18例,希罗达组15例)。

     希罗达组83%的患者和5-FU/LV组87%的患者按计划完成全部治疗。希罗达组平均剂量强度为计划的93%,5-FU/LV组为计划的92%。希罗达组57%的患者和5-FU/LV组52%的患者需要调整治疗计划(如治疗推迟,剂量减少,治疗中断)。然而,76%希罗达组患者完成全部8个周期(至少4个周期无剂量降低)的治疗,5-FU/LV组患者只有68%的完成6个周期(至少3个周期无剂量降低)治疗。

     研究结果

     DFS:希罗达单药治疗组与静脉注射5-FU/LV组DFS至少相当。风险比(HR)为0.88(95%CI:0.77~1.01,P<0.001。非劣性研究可信区间的上限显著低于预先设计值,1.2~1.25)。优势分析显示希罗达组具有较高DFS的趋势(P=0.0682),希罗达组五年DFS率为60.8%,仍然优于5-FU/LV组的56.7%(图1)。  

     RFS: 除外有复发证据或死于非结肠癌因素的患者(希罗达组21例,5-FU/LV组18例), RFS等同于DFS。随访3.8年的结果显示,希罗达组的RFS长于5-FU/LV组(P=0.04; HR为0.86;95%CI:0.74~0.99)。图2 显示累积的复发率(统计中包含无复发但死于研究性治疗相关或死于结肠癌相关疾病的患者)。希罗达组3年RFS为65.5%,5-FU/LV组为61.9% ,P值为0.0407。

     OS: 两组OS无显著差别(P=0.06),HR为0.86 (95%CI: 0.74~1.01)。希罗达组5年OS为71.4%,5-FU/LV组为68.4%。

     多变量分析:多变量分析包括多项可能与预后相关的因素,如治疗状况、年龄、性别、淋巴结状态、手术到随机入组的时间、CEA水平等等。分析显示:希罗达治疗对DFS有显著影响(与5-FU/LV比较HR为0.826,95%CI: 0.709~0.962, P=0.01);对OS也有显著影响(HR为0.788,95%CI: 0.643~0.964,P=0.02)。其他能影响DFS的因素包括性别、淋巴结转移数及CEA水平。

     亚组分析FS(随访3.8年)的亚组分析显示,根据多变量分析得到的预后因素分组分析,希罗达比5-FU/LV均有生存优势的趋势(图3)。

     安全性分析:两组的不良反应主要均为腹泻、恶心/呕吐、疲乏、白细胞减少等,与5-FU/LV组相比,希罗达组3或4级不良反应的发生显著降低(P<0.001),并且发生时间也显著延后。但希罗达组3~4级的手足综合征及高胆红素血症发生率明显较5-FU/LV组为高。

     另外,生活质量调查显示,在治疗的25周,两组整体健康状况平均评分有小幅上扬,表明患者生活质量得到改善。

    讨 论

     该Ⅲ期临床随机化试验显示,作为Ⅲ期结肠癌患者的辅助治疗,口服希罗达的DFS至少相当于静脉推注5-FU/LV。虽然DFS和OS非校正分析显示两组疗效无显著差异,但多变量分析提示希罗达有提高疗效的趋势。X-ACT研究中最强的预后影响因素(如CEA水平升高和淋巴结转移状态)在两组中的轻度不平衡可能更有利于5-FU/LV组,在非校正分析中掩盖并降低了希罗达的疗效。多变量分析也证实了女性、淋巴结转移数和CEA水平在三个有效性终点预后的重要性。

     X-ACT研究中Mayo方案治疗组的结果与之前的其他试验结果一致。如果从INT-0089试验更复杂的人群中把Ⅲ期结肠癌患者挑选出来分析,他们的3年DFS(63%)与此试验相似(INT-0089试验是与X-ACT研究具有相似病例并采用Mayo方案的试验)。

     与5-FU/LV相比,希罗达的3或4级不良反应延迟发生和显著低的发生率,支持先前在有转移患者中报告的希罗达良好的安全性。

     总之,希罗达在辅助治疗和有转移患者中使用,白细胞降低和口腔炎发生率显著降低,恶心、呕吐,秃头和腹泻发生比率更低。然而,3级手足综合征发生率在希罗达组显著升高。

     X-ACT研究显示,希罗达治疗70岁以下和70岁及以上患者至少与Mayo方案疗效相当,但在这些亚组中希罗达安全性都超过5-FU/LV。该结果支持希罗达在结肠癌辅助治疗中可替代5-FU/LV。希罗达或奥沙利铂为基础的化疗应该应用到所有需要辅助治疗的结肠癌患者。  

    结 论

     在结肠癌辅助治疗中,口服希罗达是静注5-FU/LV的一种有效的可靠替代方案。

没病最好

进展期胃癌标准化疗方案呼之欲出 希罗达治疗晚期胃癌疗效显著

     

     胃癌是一种严重威胁人类健康的全球性疾病,据统计,全球每年胃癌新发病93.4万例,死亡高达70万例。治疗晚期胃癌药物众多,如传统药物顺铂(DDP)、表阿霉素(Epi)、丝裂霉素,新药奥沙利铂(OXA)、多西他赛(DOC)、伊立替康,及新开发的靶向药物等,各种方案中最基本的药物是5-FU。卡培他滨[Cap,希罗达(Xeloda,Xel)]作为5-FU新一代衍生药物备受瞩目,在多种肿瘤治疗中大有取代5-FU之势。CSCO 2007年会希罗达卫星会上,中国医科大学附属第一医院刘云鹏教授综述近年临床研究结果,详尽比较了卡培他滨及5-FU在胃癌治疗中的应用。  



     2005年之前尚无专门针对5-FU与希罗达的对比研究,但综合多方资料可以发现,希罗达 CDDP(XP)方案治疗组的肿瘤治疗进展时间(TTP)、总生存期(OS)等终点指标优于5-FU DDP(FP)组,而毒副作用除手足综合征(HFS)略有升高外,其他都低于后者。



     近年来多项基础和临床研究对希罗达与5-FU的优劣进行综合评价。研究中使用的方案主要有:CDDP 希罗达(XP)与CDDP 5-FU(FP)、Epi CDDP 希罗达 (ECX)与 Epi CDDP 5-FU (ECF) 、Epi OXA 希罗达 (EOX) 与 Epi OXA 5-FU (EOF)、XELOX 与 FOLFOX、DOC 希罗达 (TX) 与 DOC CDDP 5-FU (TCF) 等。这些研究显示,以希罗达为基础的化疗方案对以5-FU为基础的传统方案构成了巨大挑战。



     2006年ASCO报告的ML17032 Ⅲ期临床试验比较了XP和 FP方案一线治疗进展期胃癌的效果。研究选择13个国家(包括中国)46个中心注册的316例晚期胃癌患者。结果显示,XP组在无进展生存期(PFS)、反应率(RR)、OS方面明显优于FP 组;毒副作用除HFS发生率稍高外,中性粒细胞减少及胃肠道不良反应均减少。亚组分析显示,无论既往是否有化疗史、性别如何、是否大于65岁、KPS评分如何以及是否有转移灶等,XP组PFS均优于FP组。



     REAL2试验是迄今规模最大的晚期食管/胃癌Ⅲ期临床研究,收集了61个中心的1002例晚期食管/胃癌患者,采用ECF、EOF、ECX、EOX四个方案进行随机对照研究。结果显示EOX组OS达11.2个月,中性粒细胞减少发生率明显降低,与ECF组相比有统计学意义。希罗达联合组疗效及安全性均优于5-FU联合组,OS更长。



     2007年ASCO会议报告了一项前瞻性随机Ⅱ期临床试验,对比ECF 和 ECX两种方案治疗进展期胃癌的差异。结果显示,两组疗效指标CR、PR、TTP和OS相似,ECX组HFS发生率较高,但粒细胞减少发生率明显降低。结论是ECX与ECF疗效相当,而ECX毒性更小、应用更方便,可取代ECF成为晚期胃癌的一线化疗方案。



     最近有研究比较FOLFOX和XELOX方案在胃癌中的疗效。尽管样本量较小,但XELOX方案仍在RR方面显示出优势,且中性粒细胞减少的发生率也较低。另一项Ⅱ期临床研究比较了伊立替康联合5-FU或希罗达治疗进展期胃癌,结果显示后者OS更长,副反应更少。



     在一项名为V325的临床研究中,445例患者被分别纳入CF组(CDDP 5-FU)和TCF组(DOC CDDP 5-FU),研究者发现与CF组相比,TCF组患者RR、TTP和OS等指标改善,患者健康状态、躯体及社会功能等诸多方面都有获益。但多西他赛也导致中性粒细胞减少性发热和感染的发生率明显提高。为此人们调整了多西他赛的剂量和给药方式,并将5-FU换为希罗达。AGITG试验中调整后的TCF方案(T:30 mg/m2,iv,d1,8 CDDP:60 mg/m2,d1 5-FU:200 mg/(m2·day),civ Q3w)与TX方案(T:30 mg/m2,iv,d1,8 Cap:1600 mg/(m2·day), d1-14 Q3w),疗效较好且毒性降低。该研究已经在2007年ASCO会议上报告,调整后方案值得推广使用。另外,产于日本并于1998年上市使用的S1作为胃癌治疗药物,日前引起了中国医生的关注。日本报告显示S1单药治疗晚期胃癌延长患者生存期,副作用较小。S1在欧美和中国尚未上市,有关S1的国际多中心临床试验结果或含S1的联合化疗及其与希罗达的比较研究尚无报告。



     目前大家公认对于晚期胃癌化疗优于BSC。值得关注的是,所有接受含希罗达化疗方案的患者生存期几乎都超过10个月,高于很多传统方案。即使有些研究中这一差别未达到统计学显著性,但希罗达毒副作用明显低于其他药物,口服使用方便灵活,这也是一大优势。



     综上所述,希罗达已显示出优于5-FU的趋势。我国2007年修订的胃癌NCCN临床实践指南中,对于晚期患者,无论状态如何,均建议使用希罗达治疗。希罗达还被列为手术患者术后辅助治疗中的基础药物。延长患者生存、减少毒副反应、使用方便和门诊治疗等优点将使希罗达逐步取代5-FU,为更多胃癌患者带来福音。


     

     胃癌是一种严重威胁人类健康的全球性疾病,据统计,全球每年胃癌新发病93.4万例,死亡高达70万例。治疗晚期胃癌药物众多,如传统药物顺铂(DDP)、表阿霉素(Epi)、丝裂霉素,新药奥沙利铂(OXA)、多西他赛(DOC)、伊立替康,及新开发的靶向药物等,各种方案中最基本的药物是5-FU。卡培他滨[Cap,希罗达(Xeloda,Xel)]作为5-FU新一代衍生药物备受瞩目,在多种肿瘤治疗中大有取代5-FU之势。CSCO 2007年会希罗达卫星会上,中国医科大学附属第一医院刘云鹏教授综述近年临床研究结果,详尽比较了卡培他滨及5-FU在胃癌治疗中的应用。  



     2005年之前尚无专门针对5-FU与希罗达的对比研究,但综合多方资料可以发现,希罗达 CDDP(XP)方案治疗组的肿瘤治疗进展时间(TTP)、总生存期(OS)等终点指标优于5-FU DDP(FP)组,而毒副作用除手足综合征(HFS)略有升高外,其他都低于后者。



     近年来多项基础和临床研究对希罗达与5-FU的优劣进行综合评价。研究中使用的方案主要有:CDDP 希罗达(XP)与CDDP 5-FU(FP)、Epi CDDP 希罗达 (ECX)与 Epi CDDP 5-FU (ECF) 、Epi OXA 希罗达 (EOX) 与 Epi OXA 5-FU (EOF)、XELOX 与 FOLFOX、DOC 希罗达 (TX) 与 DOC CDDP 5-FU (TCF) 等。这些研究显示,以希罗达为基础的化疗方案对以5-FU为基础的传统方案构成了巨大挑战。



     2006年ASCO报告的ML17032 Ⅲ期临床试验比较了XP和 FP方案一线治疗进展期胃癌的效果。研究选择13个国家(包括中国)46个中心注册的316例晚期胃癌患者。结果显示,XP组在无进展生存期(PFS)、反应率(RR)、OS方面明显优于FP 组;毒副作用除HFS发生率稍高外,中性粒细胞减少及胃肠道不良反应均减少。亚组分析显示,无论既往是否有化疗史、性别如何、是否大于65岁、KPS评分如何以及是否有转移灶等,XP组PFS均优于FP组。



     REAL2试验是迄今规模最大的晚期食管/胃癌Ⅲ期临床研究,收集了61个中心的1002例晚期食管/胃癌患者,采用ECF、EOF、ECX、EOX四个方案进行随机对照研究。结果显示EOX组OS达11.2个月,中性粒细胞减少发生率明显降低,与ECF组相比有统计学意义。希罗达联合组疗效及安全性均优于5-FU联合组,OS更长。



     2007年ASCO会议报告了一项前瞻性随机Ⅱ期临床试验,对比ECF 和 ECX两种方案治疗进展期胃癌的差异。结果显示,两组疗效指标CR、PR、TTP和OS相似,ECX组HFS发生率较高,但粒细胞减少发生率明显降低。结论是ECX与ECF疗效相当,而ECX毒性更小、应用更方便,可取代ECF成为晚期胃癌的一线化疗方案。



     最近有研究比较FOLFOX和XELOX方案在胃癌中的疗效。尽管样本量较小,但XELOX方案仍在RR方面显示出优势,且中性粒细胞减少的发生率也较低。另一项Ⅱ期临床研究比较了伊立替康联合5-FU或希罗达治疗进展期胃癌,结果显示后者OS更长,副反应更少。



     在一项名为V325的临床研究中,445例患者被分别纳入CF组(CDDP 5-FU)和TCF组(DOC CDDP 5-FU),研究者发现与CF组相比,TCF组患者RR、TTP和OS等指标改善,患者健康状态、躯体及社会功能等诸多方面都有获益。但多西他赛也导致中性粒细胞减少性发热和感染的发生率明显提高。为此人们调整了多西他赛的剂量和给药方式,并将5-FU换为希罗达。AGITG试验中调整后的TCF方案(T:30 mg/m2,iv,d1,8 CDDP:60 mg/m2,d1 5-FU:200 mg/(m2·day),civ Q3w)与TX方案(T:30 mg/m2,iv,d1,8 Cap:1600 mg/(m2·day), d1-14 Q3w),疗效较好且毒性降低。该研究已经在2007年ASCO会议上报告,调整后方案值得推广使用。另外,产于日本并于1998年上市使用的S1作为胃癌治疗药物,日前引起了中国医生的关注。日本报告显示S1单药治疗晚期胃癌延长患者生存期,副作用较小。S1在欧美和中国尚未上市,有关S1的国际多中心临床试验结果或含S1的联合化疗及其与希罗达的比较研究尚无报告。



     目前大家公认对于晚期胃癌化疗优于BSC。值得关注的是,所有接受含希罗达化疗方案的患者生存期几乎都超过10个月,高于很多传统方案。即使有些研究中这一差别未达到统计学显著性,但希罗达毒副作用明显低于其他药物,口服使用方便灵活,这也是一大优势。



     综上所述,希罗达已显示出优于5-FU的趋势。我国2007年修订的胃癌NCCN临床实践指南中,对于晚期患者,无论状态如何,均建议使用希罗达治疗。希罗达还被列为手术患者术后辅助治疗中的基础药物。延长患者生存、减少毒副反应、使用方便和门诊治疗等优点将使希罗达逐步取代5-FU,为更多胃癌患者带来福音。