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发表于 2008-4-19 14:24:57
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脑缺血再灌注损伤的级联反应
脑缺血再灌注损伤的病理生理是一个多环节、 多因素、 多途径损伤的级联反应过程。其主要包括能量障碍和兴奋性氨基酸毒性,梗死周围去极化、炎症及细胞凋亡等四种具体机制。它们均由缺血引发,并发生在4个不同时间点,但彼此重叠、相互联系。因此,打破损伤的恶性循环,建立早期有效的再灌注和血管、神经保护是临床治疗的主要目标。吴以岭教授主编的《络病理论科学求证》一书以近十年发表的500余篇通心络研究论文为基础,提出通络治疗血管病变的整合调节机制:承制调平与系统效应。通心络正是以其多环节、多靶点作用特点在对脑缺血再灌注损伤的级联反应干预中取得了良好的临床疗效。
通心络对脑神经的保护作用
吴以岭教授认为,在对脑保护中应该关注脑血管自身的问题。为此,他们进行了通心络对实验性大脑中动脉闭塞(MCAO)大鼠(n=200)脑缺血微血管保护作用的系列研究。结果显示,通心络对微血管保护作用的独特优势,用于治疗脑梗死,可通过促进微血管新生而改善缺血区脑组织的缺血损伤。通心络的神经保护作用表现在保护神经元超微结构、调控兴奋性和抑制性氨基酸的释放以及神经细胞凋亡和P53 mRNA蛋白表达,降低缺血脑皮质胞浆钙离子浓度,促进大鼠脑缺血再灌注损伤神经干细胞增殖分化和调控细胞因子的含量等方面。
动脉粥样硬化的机制和干预研究
山东大学齐鲁医院 张运 院士报告了近十年来他们对动脉粥样硬化的机制和干预研究的成果。他在对动脉粥样硬化发病机制的阐述中,介绍了国际上最令人关注的最新研究结果。
动脉粥样硬化脂质浸润学说(针对主要外因)
张院士认为,到目前为止,无论是人类还是动物,在诸多冠心病危险因素中,血脂仍然是最重要的危险因素,是惟一我们可以用来干预,造成动脉粥样硬化动物模型,并与我们的临床实践有直接关系的危险因素。通过大剂量新型他汀(阿托伐他汀、瑞舒伐他汀)治疗,可逆转动脉粥样硬化,使斑块消退,两者呈直线相关关系。今年发表的ASTEROID试验研究证明,当把低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平降到 80 mg/dl以下时,血管超声检测发现,冠状动脉斑块体积缩小,并停止生长,降到60 mg/dl时,斑块体积出现缩小。由此提出,LDL-C水平降得越低,斑块缩小得越明显。该研究随访24个月时,管腔面积由6.16 mm2减小到 5.96 mm2,斑块面积由10.16 mm2减至5.81 mm2。这再次证明了脂质浸润学说的正确性,如果有很好的药物治疗,动脉粥样硬化是可以治愈的。
张院士介绍了今年发表的COURAGE研究的意义: ① 支持现行的ACC/AHA治疗指南,即对稳定性冠状动脉疾病(CAD)患者,可以安全地推迟实施经皮冠脉介入(PCI)治疗;如果已经开始并维持应用强化的多种药物治疗,即使是对于广泛的多支血管病变且运动诱发心肌缺血的患者亦是如此。② 对于绝大多数稳定性CAD患者,可以安全地首选最佳药物治疗和针对多个治疗靶点的强化治疗而不首先进行PCI,其中2/3的患者在长期随访中甚至可能不需首次血运重建治疗。该研究说明,目前在采用最好的内科强化治疗(OMT)的情况下,在稳定性冠心病治疗中PCI介入治疗开始逐渐减少了它的市场。这进一步说明,脂质浸润学说对于动脉硬化的发病和治疗都有重要的意义。
损伤—反应学说(针对增生机制)
机体对于血管内皮损伤的重要反应机制是来自骨髓的内皮祖细胞的修复功能,如修复充分,则产生所谓“再生性炎症”,否则会发生“破坏性炎症”,加重内皮损伤和血管重构。
与此同时,机体启动了内皮修复机制。来自骨髓的内皮祖细胞迁移至损伤部位,变成内皮细胞的前体细胞以填充脱落细胞的缺损。所以内皮细胞能否在血管壁发挥作用取决于干细胞的功能状态。
炎症学说(针对破坏机制)
炎症学说越来越受到重视,他针对的是急性冠脉综合征(ACS)时动脉粥样硬化斑块如何被破坏,即如何从稳定斑块变成不稳定斑块,直到斑块破裂。
PROVE IT-TIMI22研究结果显示,单纯降脂或单纯抗炎,都不能很好地改善预后,只有当LDL-C<70 mg/dl,同时高敏C反应蛋白(hsCRP)<2 mg/L时,患者预后才能最好。这证明动脉粥样硬化的发病不只是血脂问题,还有炎症因素在其中起重要作用。
遗传—环境相互作用学说(针对内因和外因)
近年来由于遗传学和分子生物学的发展,使人们注意到遗传和环境相互作用对发病的影响。研究显示,动脉粥样硬化(AS)是基因—基因相互作用、环境—环境相互作用以及基因—环境相互作用的结果。深入研究这些相互作用,对于AS的早期预警、早期预防、早期诊断和早期治疗将起到重要作用。
目前已知的有明显遗传成分的危险因子及其遗传度(遗传率)分别为:高低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)水平40%~60%,低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平45%~75%,高甘油三酯水平40%~80%,高体质指数25%~60%,高收缩压50%~70%,高舒张压50%~65%,高脂蛋白水平90%,高同型半胱氨酸水平45%,2型糖尿病40%~80%,高纤维蛋白原水平20%~50%,高C-反应蛋白水平40%。另外还有性别、年龄和家族史等。已知的动脉粥样硬化环境因素即后天因素包括:吸烟、饮食、运动、感染、胎儿期环境、空气污染等。先天因素与后天因素相互作用,促进了心血管疾病的发生和发展。
动脉粥样硬化的遗传因素和环境因素相互作用学说提示,不同个体存在动脉粥样硬化的易患性基因差异。其中大多数疾病并非由大效应的单一高度外显基因所致(单基因遗传称Mendelian遗传),而是由许多具有小影响力的基因共同作用引起(多基因遗传为Non- Mendelian遗传),这些基因在环境因素和其他因素作用下发生了改变,从正常基因变成致病基因,导致动脉粥样硬化的发生。
干预动脉粥样硬化理想药物的5个特点
张运院士认为,干预动脉粥样硬化的理想药物应该具备5个特点:①显著降低血浆和(或)斑块LDL-C水平;②显著抑制斑块局部的氧化应激反应;③显著抑制平滑肌细胞凋亡;④显著抑制斑块炎症反应;⑤显著抑制血小板和凝血因子功能。目前临床应用的西药,一般只具备其中1项基本条件。当今公认最好的抗AS药物——他汀类药物具备①、②、④ 3个特点。多靶点作用的复方中药有可能同时具备这5个特点。
中药通心络稳定易损斑块防止斑块破裂的作用
张运院士等对中药通心络稳定易损斑块,防止斑块破裂的作用进行了研究,结果显示,复方中药通心络的多靶点作用可能较好地弥补西药作用的单一性。通心络可明显增加纤维帽厚度、减小内膜中层厚度(IMT),以及增加纤维帽厚度与颈动脉IMT的比值,说明通心络有稳定斑块的作用。通心络降低LDL-C和TC的幅度超过50%,说明通心络有很好的降低LDL-C的作用。通心络有显著的抗炎性因子作用,可使动脉粥样硬化不同时期分泌的炎性因子均显著降低。通心络明显减少血管外弹力膜面积、斑块面积,降低管腔面积狭窄率,说明其有明显缩小斑块的作用。通心络可减轻细胞凋亡,明显减轻脂质沉积,稳定腹主动脉斑块,防止不稳定斑块的破裂。
张运院士的结论是,通心络有效预防斑块破裂的主要分子生物学机制为:显著降低LDL-C水平,全面抑制炎症因子表达,降低纤维蛋白原水平。其主要形态学机制为:显著减少斑块负荷,减少正性血管重构,显著增加纤维帽厚度和斑块密度。
脑缺血再灌注损伤的病理生理是一个多环节、 多因素、 多途径损伤的级联反应过程。其主要包括能量障碍和兴奋性氨基酸毒性,梗死周围去极化、炎症及细胞凋亡等四种具体机制。它们均由缺血引发,并发生在4个不同时间点,但彼此重叠、相互联系。因此,打破损伤的恶性循环,建立早期有效的再灌注和血管、神经保护是临床治疗的主要目标。吴以岭教授主编的《络病理论科学求证》一书以近十年发表的500余篇通心络研究论文为基础,提出通络治疗血管病变的整合调节机制:承制调平与系统效应。通心络正是以其多环节、多靶点作用特点在对脑缺血再灌注损伤的级联反应干预中取得了良好的临床疗效。
通心络对脑神经的保护作用
吴以岭教授认为,在对脑保护中应该关注脑血管自身的问题。为此,他们进行了通心络对实验性大脑中动脉闭塞(MCAO)大鼠(n=200)脑缺血微血管保护作用的系列研究。结果显示,通心络对微血管保护作用的独特优势,用于治疗脑梗死,可通过促进微血管新生而改善缺血区脑组织的缺血损伤。通心络的神经保护作用表现在保护神经元超微结构、调控兴奋性和抑制性氨基酸的释放以及神经细胞凋亡和P53 mRNA蛋白表达,降低缺血脑皮质胞浆钙离子浓度,促进大鼠脑缺血再灌注损伤神经干细胞增殖分化和调控细胞因子的含量等方面。
动脉粥样硬化的机制和干预研究
山东大学齐鲁医院 张运 院士报告了近十年来他们对动脉粥样硬化的机制和干预研究的成果。他在对动脉粥样硬化发病机制的阐述中,介绍了国际上最令人关注的最新研究结果。
动脉粥样硬化脂质浸润学说(针对主要外因)
张院士认为,到目前为止,无论是人类还是动物,在诸多冠心病危险因素中,血脂仍然是最重要的危险因素,是惟一我们可以用来干预,造成动脉粥样硬化动物模型,并与我们的临床实践有直接关系的危险因素。通过大剂量新型他汀(阿托伐他汀、瑞舒伐他汀)治疗,可逆转动脉粥样硬化,使斑块消退,两者呈直线相关关系。今年发表的ASTEROID试验研究证明,当把低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平降到 80 mg/dl以下时,血管超声检测发现,冠状动脉斑块体积缩小,并停止生长,降到60 mg/dl时,斑块体积出现缩小。由此提出,LDL-C水平降得越低,斑块缩小得越明显。该研究随访24个月时,管腔面积由6.16 mm2减小到 5.96 mm2,斑块面积由10.16 mm2减至5.81 mm2。这再次证明了脂质浸润学说的正确性,如果有很好的药物治疗,动脉粥样硬化是可以治愈的。
张院士介绍了今年发表的COURAGE研究的意义: ① 支持现行的ACC/AHA治疗指南,即对稳定性冠状动脉疾病(CAD)患者,可以安全地推迟实施经皮冠脉介入(PCI)治疗;如果已经开始并维持应用强化的多种药物治疗,即使是对于广泛的多支血管病变且运动诱发心肌缺血的患者亦是如此。② 对于绝大多数稳定性CAD患者,可以安全地首选最佳药物治疗和针对多个治疗靶点的强化治疗而不首先进行PCI,其中2/3的患者在长期随访中甚至可能不需首次血运重建治疗。该研究说明,目前在采用最好的内科强化治疗(OMT)的情况下,在稳定性冠心病治疗中PCI介入治疗开始逐渐减少了它的市场。这进一步说明,脂质浸润学说对于动脉硬化的发病和治疗都有重要的意义。
损伤—反应学说(针对增生机制)
机体对于血管内皮损伤的重要反应机制是来自骨髓的内皮祖细胞的修复功能,如修复充分,则产生所谓“再生性炎症”,否则会发生“破坏性炎症”,加重内皮损伤和血管重构。
与此同时,机体启动了内皮修复机制。来自骨髓的内皮祖细胞迁移至损伤部位,变成内皮细胞的前体细胞以填充脱落细胞的缺损。所以内皮细胞能否在血管壁发挥作用取决于干细胞的功能状态。
炎症学说(针对破坏机制)
炎症学说越来越受到重视,他针对的是急性冠脉综合征(ACS)时动脉粥样硬化斑块如何被破坏,即如何从稳定斑块变成不稳定斑块,直到斑块破裂。
PROVE IT-TIMI22研究结果显示,单纯降脂或单纯抗炎,都不能很好地改善预后,只有当LDL-C<70 mg/dl,同时高敏C反应蛋白(hsCRP)<2 mg/L时,患者预后才能最好。这证明动脉粥样硬化的发病不只是血脂问题,还有炎症因素在其中起重要作用。
遗传—环境相互作用学说(针对内因和外因)
近年来由于遗传学和分子生物学的发展,使人们注意到遗传和环境相互作用对发病的影响。研究显示,动脉粥样硬化(AS)是基因—基因相互作用、环境—环境相互作用以及基因—环境相互作用的结果。深入研究这些相互作用,对于AS的早期预警、早期预防、早期诊断和早期治疗将起到重要作用。
目前已知的有明显遗传成分的危险因子及其遗传度(遗传率)分别为:高低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)水平40%~60%,低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平45%~75%,高甘油三酯水平40%~80%,高体质指数25%~60%,高收缩压50%~70%,高舒张压50%~65%,高脂蛋白水平90%,高同型半胱氨酸水平45%,2型糖尿病40%~80%,高纤维蛋白原水平20%~50%,高C-反应蛋白水平40%。另外还有性别、年龄和家族史等。已知的动脉粥样硬化环境因素即后天因素包括:吸烟、饮食、运动、感染、胎儿期环境、空气污染等。先天因素与后天因素相互作用,促进了心血管疾病的发生和发展。
动脉粥样硬化的遗传因素和环境因素相互作用学说提示,不同个体存在动脉粥样硬化的易患性基因差异。其中大多数疾病并非由大效应的单一高度外显基因所致(单基因遗传称Mendelian遗传),而是由许多具有小影响力的基因共同作用引起(多基因遗传为Non- Mendelian遗传),这些基因在环境因素和其他因素作用下发生了改变,从正常基因变成致病基因,导致动脉粥样硬化的发生。
干预动脉粥样硬化理想药物的5个特点
张运院士认为,干预动脉粥样硬化的理想药物应该具备5个特点:①显著降低血浆和(或)斑块LDL-C水平;②显著抑制斑块局部的氧化应激反应;③显著抑制平滑肌细胞凋亡;④显著抑制斑块炎症反应;⑤显著抑制血小板和凝血因子功能。目前临床应用的西药,一般只具备其中1项基本条件。当今公认最好的抗AS药物——他汀类药物具备①、②、④ 3个特点。多靶点作用的复方中药有可能同时具备这5个特点。
中药通心络稳定易损斑块防止斑块破裂的作用
张运院士等对中药通心络稳定易损斑块,防止斑块破裂的作用进行了研究,结果显示,复方中药通心络的多靶点作用可能较好地弥补西药作用的单一性。通心络可明显增加纤维帽厚度、减小内膜中层厚度(IMT),以及增加纤维帽厚度与颈动脉IMT的比值,说明通心络有稳定斑块的作用。通心络降低LDL-C和TC的幅度超过50%,说明通心络有很好的降低LDL-C的作用。通心络有显著的抗炎性因子作用,可使动脉粥样硬化不同时期分泌的炎性因子均显著降低。通心络明显减少血管外弹力膜面积、斑块面积,降低管腔面积狭窄率,说明其有明显缩小斑块的作用。通心络可减轻细胞凋亡,明显减轻脂质沉积,稳定腹主动脉斑块,防止不稳定斑块的破裂。
张运院士的结论是,通心络有效预防斑块破裂的主要分子生物学机制为:显著降低LDL-C水平,全面抑制炎症因子表达,降低纤维蛋白原水平。其主要形态学机制为:显著减少斑块负荷,减少正性血管重构,显著增加纤维帽厚度和斑块密度。 |
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