索拉非尼治疗晚期恶性肿瘤——延续生命的感动

真诚的心

索拉非尼在肾癌治疗中的新进展



    TARGET研究最终报告



    　　Escudier等进行的肾癌治疗全球评价研究(TARGET)是迄今为止肾癌研究史上规模最大的随机双盲安慰剂对照Ⅲ期临床研究。研究纳入晚期肾透明细胞癌(RCC)患者,8个月内有一次系统治疗失败史、东方肿瘤合作组状态评分(ECOG PS)0或1、MSKCC预后评分低或中度的患者。按1:1比例将903例患者随机分配进入索拉非尼400 mg bid治疗组(451例)或安慰剂组(452例)。



    　　2005年1月中期分析显示索拉非尼使无进展生存期(PFS) 显著延长1倍,2005年5月数据分析提示,索拉非尼组OS提高39%。因此在中期结果分析后,该研究结束随机分组并揭盲,同时允许安慰剂组中疾病进展的216例患者交叉接受索拉非尼治疗。交叉后6个月(2005年11月)分析提示,索拉非尼组OS提高30%。交叉后16 个月(2006年9月),排除交叉因素后的最终OS分析数据显示,索拉非尼显著延长晚期肾癌患者的OS(图1)。



    　　生物标记物分析显示,基线VEGF水平与RCC预后成反比关系,VEGF基线水平较低的患者可获得较长的PFS(图2);但无论VEGF基线水平高或低的患者均可从索拉非尼治疗中获益。



     TARGET研究表明,索拉非尼显著延长晚期RCC患者的PFS及OS;基线VEGF可独立预测晚期RCC患者的PFS和OS;高水平VEGF和低水平VEGF的RCC患者均可从索拉非尼治疗中获益;ECOG PS﹑MSKCC评分、基线VEGF和索拉非尼治疗均是RCC患者OS的独立预测因子,但性别和年龄并非独立预测因子。





    索拉非尼治疗晚期肾癌的北美扩大临床研究(ARCCs)



    　　ARCCs是针对不符合条件而不能加入TARGET临床研究的晚期RCC患者所设计的开放性、非比较性的索拉非尼治疗研究。ARCCs使更多的晚期RCC患者获得索拉非尼(400 mg,每天2次)的治疗。



    　　入组条件为晚期不能切除、复发或转移性肾癌患者,年龄≥15岁;不符合其他任何索拉非尼临床研究入组条件;有RECIST可测量病灶;任何系统治疗史;适当的状态评分 (ECOG PS 0~2);可伴脑转移;可伴有不需要进行肾透析的肾功能损伤。主要排除标准包括之前治疗<4 周,预期寿命<2个月,不能控制的高血压和重度肾功能不全需要透析治疗。



    　　研究结果显示,在所有患者中,索拉非尼的疾病控制率[完全缓解(CR) 部分缓解(PR) 疾病稳定(SD)]达到84%,在一线治疗的患者中为83%,二线以上治疗的患者中为84%。在亚组分析中,疾病控制率在肾乳头状瘤患者中为80%,而在嫌色细胞瘤患者中达95%;在接受过贝伐单抗治疗的患者中为81%,而在脑转移患者中为74%。索拉非尼不良反应主要为腹泻、手足皮肤反应和皮疹;在脑转移患者中,未观察到中枢神经系统相关的出血事件。



    　　ARCCs研究中的患者具有更广泛的代表性,ARCCs研究的毒性及疗效数据与 TARGET研究结果相似,各亚组的毒性及疗效分析与ARCCs总体数据一致。





    索拉非尼治疗晚期肾癌剂量递增Ⅱ期临床研究



    　　研究纳入晚期RCC 44例,平均年龄55岁,男性37例,女性7例,组织学检查肾透明细胞癌35例,9例为其他组织类型。40例患者之前接受过肾脏切除术,10例患者接受过放射治疗。研究过程中按照患者的耐受情况,索拉非尼的剂量逐渐增加(图3)。



    　　结果显示,索拉非尼800 mg剂量水平时,有5例患者在2~4周时需停药,3例患者需要减量。44例患者中有41例剂量增加到1200 mg,其中有32例剂量进一步增加到1600 mg,25 例可维持该剂量,7例需要减量。按RESIST评价的最佳应答:CR 7例(16%),PR17例(39%),SD 9例(20%),4个月内疾病进展11例(25%)。全部患者中位PFS为8.43个月,在CR PR的24例患者中,中位PFS为9.55个月。



    　　研究表明,索拉非尼剂量递增(每日两次口服)耐受良好;93% 的患者可承受剂量增加至每日1200 mg或 1600 mg;索拉非尼剂量递增后在转移性RCC患者中显示高水平的抗瘤活性。

   



    索拉非尼联合干扰素治疗转移性肾癌(RAPSODY)



    　　研究纳入透明细胞癌占50%的转移性肾癌(MRCC),之前接受过肾切除术,ECOG PS 0-2,无脑转移或之前未接受治疗,有可测量病灶的患者100例。患者口服索拉非尼400 mg,每天2次,索拉非尼治疗后7天,其中一组患者加用IFN 9 MU,每周3次皮下注射,另外一组患者加用IFN 3 MU,每周5次皮下注射。



    　　结果显示,患者平均年龄63岁,男性71例,女性29例。其中95例患者结果可评估,全部患者的总体应答率可达 33.7%,疾病控制率达 68.4%,其中低剂量干扰素组应答率为39.6%, 疾病控制率为75.0%。除了疲乏和皮疹外,影响超过5%患者的最常见3/4级毒性在两组患者中情况类似。



    　　研究表明,索拉非尼联合干扰素可有效治疗MRCC,与低剂量干扰素联合也可达到良好的疗效及安全性,提示索拉非尼联合干扰素在治疗MRCC中具有良好前景。




    TARGET研究最终报告



    　　Escudier等进行的肾癌治疗全球评价研究(TARGET)是迄今为止肾癌研究史上规模最大的随机双盲安慰剂对照Ⅲ期临床研究。研究纳入晚期肾透明细胞癌(RCC)患者,8个月内有一次系统治疗失败史、东方肿瘤合作组状态评分(ECOG PS)0或1、MSKCC预后评分低或中度的患者。按1:1比例将903例患者随机分配进入索拉非尼400 mg bid治疗组(451例)或安慰剂组(452例)。



    　　2005年1月中期分析显示索拉非尼使无进展生存期(PFS) 显著延长1倍,2005年5月数据分析提示,索拉非尼组OS提高39%。因此在中期结果分析后,该研究结束随机分组并揭盲,同时允许安慰剂组中疾病进展的216例患者交叉接受索拉非尼治疗。交叉后6个月(2005年11月)分析提示,索拉非尼组OS提高30%。交叉后16 个月(2006年9月),排除交叉因素后的最终OS分析数据显示,索拉非尼显著延长晚期肾癌患者的OS(图1)。



    　　生物标记物分析显示,基线VEGF水平与RCC预后成反比关系,VEGF基线水平较低的患者可获得较长的PFS(图2);但无论VEGF基线水平高或低的患者均可从索拉非尼治疗中获益。



     TARGET研究表明,索拉非尼显著延长晚期RCC患者的PFS及OS;基线VEGF可独立预测晚期RCC患者的PFS和OS;高水平VEGF和低水平VEGF的RCC患者均可从索拉非尼治疗中获益;ECOG PS﹑MSKCC评分、基线VEGF和索拉非尼治疗均是RCC患者OS的独立预测因子,但性别和年龄并非独立预测因子。





    索拉非尼治疗晚期肾癌的北美扩大临床研究(ARCCs)



    　　ARCCs是针对不符合条件而不能加入TARGET临床研究的晚期RCC患者所设计的开放性、非比较性的索拉非尼治疗研究。ARCCs使更多的晚期RCC患者获得索拉非尼(400 mg,每天2次)的治疗。



    　　入组条件为晚期不能切除、复发或转移性肾癌患者,年龄≥15岁;不符合其他任何索拉非尼临床研究入组条件;有RECIST可测量病灶;任何系统治疗史;适当的状态评分 (ECOG PS 0~2);可伴脑转移;可伴有不需要进行肾透析的肾功能损伤。主要排除标准包括之前治疗<4 周,预期寿命<2个月,不能控制的高血压和重度肾功能不全需要透析治疗。



    　　研究结果显示,在所有患者中,索拉非尼的疾病控制率[完全缓解(CR) 部分缓解(PR) 疾病稳定(SD)]达到84%,在一线治疗的患者中为83%,二线以上治疗的患者中为84%。在亚组分析中,疾病控制率在肾乳头状瘤患者中为80%,而在嫌色细胞瘤患者中达95%;在接受过贝伐单抗治疗的患者中为81%,而在脑转移患者中为74%。索拉非尼不良反应主要为腹泻、手足皮肤反应和皮疹;在脑转移患者中,未观察到中枢神经系统相关的出血事件。



    　　ARCCs研究中的患者具有更广泛的代表性,ARCCs研究的毒性及疗效数据与 TARGET研究结果相似,各亚组的毒性及疗效分析与ARCCs总体数据一致。





    索拉非尼治疗晚期肾癌剂量递增Ⅱ期临床研究



    　　研究纳入晚期RCC 44例,平均年龄55岁,男性37例,女性7例,组织学检查肾透明细胞癌35例,9例为其他组织类型。40例患者之前接受过肾脏切除术,10例患者接受过放射治疗。研究过程中按照患者的耐受情况,索拉非尼的剂量逐渐增加(图3)。



    　　结果显示,索拉非尼800 mg剂量水平时,有5例患者在2~4周时需停药,3例患者需要减量。44例患者中有41例剂量增加到1200 mg,其中有32例剂量进一步增加到1600 mg,25 例可维持该剂量,7例需要减量。按RESIST评价的最佳应答:CR 7例(16%),PR17例(39%),SD 9例(20%),4个月内疾病进展11例(25%)。全部患者中位PFS为8.43个月,在CR PR的24例患者中,中位PFS为9.55个月。



    　　研究表明,索拉非尼剂量递增(每日两次口服)耐受良好;93% 的患者可承受剂量增加至每日1200 mg或 1600 mg;索拉非尼剂量递增后在转移性RCC患者中显示高水平的抗瘤活性。

   



    索拉非尼联合干扰素治疗转移性肾癌(RAPSODY)



    　　研究纳入透明细胞癌占50%的转移性肾癌(MRCC),之前接受过肾切除术,ECOG PS 0-2,无脑转移或之前未接受治疗,有可测量病灶的患者100例。患者口服索拉非尼400 mg,每天2次,索拉非尼治疗后7天,其中一组患者加用IFN 9 MU,每周3次皮下注射,另外一组患者加用IFN 3 MU,每周5次皮下注射。



    　　结果显示,患者平均年龄63岁,男性71例,女性29例。其中95例患者结果可评估,全部患者的总体应答率可达 33.7%,疾病控制率达 68.4%,其中低剂量干扰素组应答率为39.6%, 疾病控制率为75.0%。除了疲乏和皮疹外,影响超过5%患者的最常见3/4级毒性在两组患者中情况类似。



    　　研究表明,索拉非尼联合干扰素可有效治疗MRCC,与低剂量干扰素联合也可达到良好的疗效及安全性,提示索拉非尼联合干扰素在治疗MRCC中具有良好前景。

真诚的心

索拉非尼治疗恶性黑色素瘤研究进展



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      索拉非尼联合紫杉醇治疗恶性黑色素瘤的临床前研究提示,单独使用索拉非尼或紫杉醇均能够抑制恶性黑色素移植瘤的生长,而联合应用明显增大了抑瘤效果。索拉非尼 卡铂/紫杉醇I期扩展试验表明,对晚期黑色素瘤患者,索拉非尼 卡铂/紫杉醇的疾病控制率高达85%。因为Ⅰ期结果充满希望,研究者因而开展了紫杉醇 卡铂联合或不联合索拉非尼作为二线方案治疗晚期黑色素瘤患者的Ⅲ期随机研究(PRISM研究)。但是,研究结果令人失望,卡铂 紫杉醇联合索拉非尼的方案并不能改善患者的PFS、应答率或TTP。



    　　索拉非尼联合达卡巴嗪(DTIC)作为一线方案治疗晚期黑色素瘤患者的开放性Ⅱ期研究比较了DTIC 安慰剂与DTIC 索拉非尼的疗效,两组患者的中位PFS、ORR分别为11.7周对21.1周、12% 对24%,各组均有统计学意义;两组毒性反应比较,3/4级中性粒细胞减少、血小板减少、高血压、手足皮肤反应和脑出血分别为12%对33%,18% 对35%,0 对8%,0 对4%,0 对 8%。该研究表明DTIC联合索拉非尼治疗晚期黑色素瘤,中位PFS和ORR获益,患者耐受性良好,是一个充满希望的治疗方案。



  索拉非尼联合替莫唑胺(TMZ)治疗晚期黑色素瘤的Ⅱ期研究纳入ECOG PS<2的转移性恶性黑色素瘤患者,患者先前可接受过治疗。所有患者口服索拉非尼400 mg,每天2次,持续治疗。按照患者是否存在脑转移以及是否应用过TMZ而给与不同方案的TMZ。研究结果表明,TMZ 索拉非尼对于未用过TMZ的患者有较好的疗效和耐受性,TMZ的剂量和用法似乎并不影响疗效。



    索拉非尼单药治疗晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究



    该研究为多中心、无对照的Ⅱ期临床研究,共纳入52例非小细胞肺癌(NSCLC)患者,其中1例为ⅢB期,49例为Ⅳ期;腺癌28例、大细胞癌4例、鳞癌16例、未分化癌4例。患者连续口服索拉非尼400 mg Bid。28天为1个治疗周期,直至患者疾病进展或不能耐受。初步疗效分析显示,31%的患者取得稳定,中位PFS为11.9周,中位OS为29.3周,索拉非尼使31%的患者肿瘤缩小。



    索拉非尼的不良反应主要为3级以下的腹泻(40%),手足皮肤反应(37%),乏力(27%)、恶心(25%)等。其中4例 (8%) 患者出现了药物相关出血事件,3例患者出现鼻衄,1例具有肺部中心性空洞损害的鳞癌患者,继肺部放射治疗后发生了致命性肺出血,当时已经停用索拉非尼30天。



生物标记物研究显示,高水平基线VEGF (>161 pg/ml )患者中位OS小于低水平VEGF (<161 pg/ml)患者(184天对292天P<0.05,图1)。sVEGFR-2在第一和第三个治疗周期时均较基线水平明显降低 (P<0.001);sVEGFR-2的基线水平和治疗过程中的变化与临床结果均无显著相关性。



    　　另外一项索拉非尼单药三线治疗NSCLC的临床研究(E2501)正在进行中,我们期望能早日见到这个研究结果。



    索拉非尼联合化疗治疗晚期NSCLC的临床研究



    　　 既往多项化疗联合靶向药物(吉非替尼,厄洛替尼等)的临床研究均以阴性结果收场。但最近两项关于化疗联合贝伐单抗的研究(ECOG 4599、AVAIL)均得到阳性结果,美国ECOG因此推荐化疗联合贝伐单抗为晚期NSCLC的标准治疗方案。那么,同样也具有抗血管形成作用的索拉非尼联合化疗是否有效呢?



     100375研究探索不同剂量索拉非尼联合卡铂 AUC6   紫杉醇225 mg/m2治疗晚期癌症患者的安全性及最大耐受剂量。研究纳入实体肿瘤患者150例(其中黑色素瘤105例,NSCLC 15例, 其他肿瘤30例)。结果提示,索拉非尼联合卡铂/紫杉醇的疾病控制率高达79%,患者中位PFS为34周,联合使用索拉非尼未增加紫杉醇 卡铂方案原有毒性。



    　　正在开展的全球Ⅲ期临床试验包括亚太12621研究(索拉非尼 卡铂/紫杉醇),欧洲12006 (索拉非尼 吉西他滨/顺铂),ESCAPE 研究(索拉非尼 卡铂/紫杉醇),HOG LUN 06-107 研究(索拉非尼联合放化疗)。亚太12621研究由中国、韩国等7个国家和地区的22家研究中心参加,国内有11家研究中心参与,目前正在招募合适患者。



    　　总结 索拉非尼单药治疗NSCLC耐受良好,临床获益率约达60%。索拉非尼联合卡铂 紫杉醇一线治疗NSCLC的初步研究显示79%临床获益,中位PFS可达34周。索拉非尼联合化疗治疗NSCLC的Ⅲ期临床试验结果令人期待。




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      索拉非尼联合紫杉醇治疗恶性黑色素瘤的临床前研究提示,单独使用索拉非尼或紫杉醇均能够抑制恶性黑色素移植瘤的生长,而联合应用明显增大了抑瘤效果。索拉非尼 卡铂/紫杉醇I期扩展试验表明,对晚期黑色素瘤患者,索拉非尼 卡铂/紫杉醇的疾病控制率高达85%。因为Ⅰ期结果充满希望,研究者因而开展了紫杉醇 卡铂联合或不联合索拉非尼作为二线方案治疗晚期黑色素瘤患者的Ⅲ期随机研究(PRISM研究)。但是,研究结果令人失望,卡铂 紫杉醇联合索拉非尼的方案并不能改善患者的PFS、应答率或TTP。



    　　索拉非尼联合达卡巴嗪(DTIC)作为一线方案治疗晚期黑色素瘤患者的开放性Ⅱ期研究比较了DTIC 安慰剂与DTIC 索拉非尼的疗效,两组患者的中位PFS、ORR分别为11.7周对21.1周、12% 对24%,各组均有统计学意义;两组毒性反应比较,3/4级中性粒细胞减少、血小板减少、高血压、手足皮肤反应和脑出血分别为12%对33%,18% 对35%,0 对8%,0 对4%,0 对 8%。该研究表明DTIC联合索拉非尼治疗晚期黑色素瘤,中位PFS和ORR获益,患者耐受性良好,是一个充满希望的治疗方案。



  索拉非尼联合替莫唑胺(TMZ)治疗晚期黑色素瘤的Ⅱ期研究纳入ECOG PS<2的转移性恶性黑色素瘤患者,患者先前可接受过治疗。所有患者口服索拉非尼400 mg,每天2次,持续治疗。按照患者是否存在脑转移以及是否应用过TMZ而给与不同方案的TMZ。研究结果表明,TMZ 索拉非尼对于未用过TMZ的患者有较好的疗效和耐受性,TMZ的剂量和用法似乎并不影响疗效。



    索拉非尼单药治疗晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究



    该研究为多中心、无对照的Ⅱ期临床研究,共纳入52例非小细胞肺癌(NSCLC)患者,其中1例为ⅢB期,49例为Ⅳ期;腺癌28例、大细胞癌4例、鳞癌16例、未分化癌4例。患者连续口服索拉非尼400 mg Bid。28天为1个治疗周期,直至患者疾病进展或不能耐受。初步疗效分析显示,31%的患者取得稳定,中位PFS为11.9周,中位OS为29.3周,索拉非尼使31%的患者肿瘤缩小。



    索拉非尼的不良反应主要为3级以下的腹泻(40%),手足皮肤反应(37%),乏力(27%)、恶心(25%)等。其中4例 (8%) 患者出现了药物相关出血事件,3例患者出现鼻衄,1例具有肺部中心性空洞损害的鳞癌患者,继肺部放射治疗后发生了致命性肺出血,当时已经停用索拉非尼30天。



生物标记物研究显示,高水平基线VEGF (>161 pg/ml )患者中位OS小于低水平VEGF (<161 pg/ml)患者(184天对292天P<0.05,图1)。sVEGFR-2在第一和第三个治疗周期时均较基线水平明显降低 (P<0.001);sVEGFR-2的基线水平和治疗过程中的变化与临床结果均无显著相关性。



    　　另外一项索拉非尼单药三线治疗NSCLC的临床研究(E2501)正在进行中,我们期望能早日见到这个研究结果。



    索拉非尼联合化疗治疗晚期NSCLC的临床研究



    　　 既往多项化疗联合靶向药物(吉非替尼,厄洛替尼等)的临床研究均以阴性结果收场。但最近两项关于化疗联合贝伐单抗的研究(ECOG 4599、AVAIL)均得到阳性结果,美国ECOG因此推荐化疗联合贝伐单抗为晚期NSCLC的标准治疗方案。那么,同样也具有抗血管形成作用的索拉非尼联合化疗是否有效呢?



     100375研究探索不同剂量索拉非尼联合卡铂 AUC6   紫杉醇225 mg/m2治疗晚期癌症患者的安全性及最大耐受剂量。研究纳入实体肿瘤患者150例(其中黑色素瘤105例,NSCLC 15例, 其他肿瘤30例)。结果提示,索拉非尼联合卡铂/紫杉醇的疾病控制率高达79%,患者中位PFS为34周,联合使用索拉非尼未增加紫杉醇 卡铂方案原有毒性。



    　　正在开展的全球Ⅲ期临床试验包括亚太12621研究(索拉非尼 卡铂/紫杉醇),欧洲12006 (索拉非尼 吉西他滨/顺铂),ESCAPE 研究(索拉非尼 卡铂/紫杉醇),HOG LUN 06-107 研究(索拉非尼联合放化疗)。亚太12621研究由中国、韩国等7个国家和地区的22家研究中心参加,国内有11家研究中心参与,目前正在招募合适患者。



    　　总结 索拉非尼单药治疗NSCLC耐受良好,临床获益率约达60%。索拉非尼联合卡铂 紫杉醇一线治疗NSCLC的初步研究显示79%临床获益,中位PFS可达34周。索拉非尼联合化疗治疗NSCLC的Ⅲ期临床试验结果令人期待。

医生组2

索拉非尼治疗肝细胞癌最新研究进展

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     9月20-21日下午,由拜耳医药保健有限公司联合CSCO举办的肝癌专题论坛云集了国内外的肝癌治疗领域著名专家,也吸引了众多的参会者。会场上座无虚席,一些参会者只能站着听会。其中来自意大利帕维亚IRCCS San Matteo大学医院肿瘤内科和临床前肿瘤学及药物研发实验室的Camillo Porta教授的报告“肝癌的靶向治疗”引起了参会者的极大兴趣,会后的讨论非常激烈。现摘取Porta教授演讲的部分内容报道如下。



    肝细胞癌流行病学与治疗现状



    　　肝细胞癌(HCC)是全球第六位最常见的恶性肿瘤,是第三位最常见的肿瘤相关死亡原因。HCC通常为生长缓慢、潜伏期长的肿瘤,确诊时常为晚期,其方案有限,包括手术切除、肝移植和局部消融,对化疗药物普遍具有耐药性,5年生存率差,约为2%~16%。



    　　大多数临床试验结果显示晚期HCC全身化疗的应答率低( 通常<20%),尚没有全身化疗方案在随机对照试验中显示出生存受益,大量的毒性反应也限制了细胞毒性化疗方案的使用。目前对晚期HCC最常用的试验药物是多柔比星(阿霉素),但其在肝功能不全患者中的使用受到限制。



    索拉非尼治疗HCC机制



    　　Raf激酶在HCC中被激活并过度表达,RAF/MEK/ERK信号传导通路在HCC生成中起重要作用。HCC可分泌大量促血管生成因子,包括血管内皮生长因子 (VEGF)、血小板衍生生长因子 (PDGF)、胎盘生长因子 (PlGF)、转化生长因子 (TGF)-?琢和-?茁等等。



    　　索拉非尼不仅是Raf激酶抑制剂,而且还是多激酶抑制剂,同时抑制VEGF受体(VEGFR)和其他激酶。索拉非尼同时靶向控制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成。临床前研究提示索拉非尼有效诱导HCC异体移植瘤凋亡,Ⅱ期临床研究表明,索拉非尼在晚期HCC,Child-Pugh肝功能分级A和B级的患者中显示出明显疗效。



    索拉非尼治疗HCC的Ⅲ期研究(SHARP)



    　　SHARP研究为国际多中心、安慰剂双盲随机对照Ⅲ期临床研究。将至少有1个可测量病灶、无系统治疗史、ECOG状态评分0-2、Child-Pugh肝功能评分A级、病理确诊的晚期HCC患者随机分配进入索拉非尼400 mg bid治疗组或安慰剂治疗组。治疗持续至出现放射学的肿瘤进展、症状进展或任何需要退出试验的不良事件。



    　　共有602例患者参与随机化(索拉非尼组299例,安慰剂组303例)。根据对321例死亡事件(索拉非尼组143例,安慰剂组178例)的分析,索拉非尼组对安慰剂组的总生存(OS)危险比(HR)为0.69,这表明与安慰剂相比,索拉非尼显著延长晚期HCC患者的总体生存达44%,并达到了提早判定疗效所要求的有意义标准。索拉非尼组与安慰剂组中位OS分别为10.7个月及7.9个月,两组间差别有显著意义(图1)。



    　　疾病进展时间(TTP)的HR(独立研究判定)为0.58,与安慰剂组相比,索拉非尼组的中位TTP更长(5.5个月对2.8个月),疾病控制率(DCR)更高(43%对32%,图2)



    　　严重不良反应的发生率在索拉非尼组和安慰剂组间相似(52%对54%),最常见的3/4级不良反应分别为:腹泻(11%对2%),手足皮肤反应(8%对1%),疲乏(10%对15%)以及出血(6%对9%)。



     2007年8月27日,拜耳公司宣布,在亚太地区进行的一项索拉非尼与安慰剂对照治疗晚期HCC的Ⅲ期临床研究,独立数据监察委员会按计划对试验数据进行审查时发现,索拉非尼可以显著改善患者的OS、PFS和TTP。亚太地区Ⅲ期临床研究结果与欧美国家SHARP试验结果一致,提示索拉非尼治疗肝癌的有效性和安全性适用于不同种族和地理区域的患者。



    索拉非尼联合治疗方案



    　　Richly等报告了一项索拉非尼 阿霉素治疗34例对标准治疗耐受的实体肿瘤患者(其中有4例HCC患者)的研究。结果显示,在31例可评价患者中,1例达到 PR (3.2%),15例SD (48.4%),4例HCC患者全部达到SD,并维持索拉非尼治疗1年以上。研究中出现的不良事件与各单药的预期结果相似,药物相关性严重不良事件均与阿霉素有关。目前正在进行一项评价索拉非尼   阿霉素联合治疗HCC的随机双盲安慰剂对照Ⅱ期试验。



    　　总结 到目前为止,HCC的全身治疗大多无效;血管生成和 Raf/MEK/ERK 传导途径在HCC的发病机制中具有关键性作用,靶向作用于这些传导途径是合理的治疗策略;来自SHARP的资料表明索拉非尼可改善晚期HCC患者生存时间;索拉非尼是第一个对晚期、不能切除的HCC患者显示出生存获益的全身疗法;索拉非尼用于联合治疗方案具有良好耐受性。


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     9月20-21日下午,由拜耳医药保健有限公司联合CSCO举办的肝癌专题论坛云集了国内外的肝癌治疗领域著名专家,也吸引了众多的参会者。会场上座无虚席,一些参会者只能站着听会。其中来自意大利帕维亚IRCCS San Matteo大学医院肿瘤内科和临床前肿瘤学及药物研发实验室的Camillo Porta教授的报告“肝癌的靶向治疗”引起了参会者的极大兴趣,会后的讨论非常激烈。现摘取Porta教授演讲的部分内容报道如下。



    肝细胞癌流行病学与治疗现状



    　　肝细胞癌(HCC)是全球第六位最常见的恶性肿瘤,是第三位最常见的肿瘤相关死亡原因。HCC通常为生长缓慢、潜伏期长的肿瘤,确诊时常为晚期,其方案有限,包括手术切除、肝移植和局部消融,对化疗药物普遍具有耐药性,5年生存率差,约为2%~16%。



    　　大多数临床试验结果显示晚期HCC全身化疗的应答率低( 通常<20%),尚没有全身化疗方案在随机对照试验中显示出生存受益,大量的毒性反应也限制了细胞毒性化疗方案的使用。目前对晚期HCC最常用的试验药物是多柔比星(阿霉素),但其在肝功能不全患者中的使用受到限制。



    索拉非尼治疗HCC机制



    　　Raf激酶在HCC中被激活并过度表达,RAF/MEK/ERK信号传导通路在HCC生成中起重要作用。HCC可分泌大量促血管生成因子,包括血管内皮生长因子 (VEGF)、血小板衍生生长因子 (PDGF)、胎盘生长因子 (PlGF)、转化生长因子 (TGF)-?琢和-?茁等等。



    　　索拉非尼不仅是Raf激酶抑制剂,而且还是多激酶抑制剂,同时抑制VEGF受体(VEGFR)和其他激酶。索拉非尼同时靶向控制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成。临床前研究提示索拉非尼有效诱导HCC异体移植瘤凋亡,Ⅱ期临床研究表明,索拉非尼在晚期HCC,Child-Pugh肝功能分级A和B级的患者中显示出明显疗效。



    索拉非尼治疗HCC的Ⅲ期研究(SHARP)



    　　SHARP研究为国际多中心、安慰剂双盲随机对照Ⅲ期临床研究。将至少有1个可测量病灶、无系统治疗史、ECOG状态评分0-2、Child-Pugh肝功能评分A级、病理确诊的晚期HCC患者随机分配进入索拉非尼400 mg bid治疗组或安慰剂治疗组。治疗持续至出现放射学的肿瘤进展、症状进展或任何需要退出试验的不良事件。



    　　共有602例患者参与随机化(索拉非尼组299例,安慰剂组303例)。根据对321例死亡事件(索拉非尼组143例,安慰剂组178例)的分析,索拉非尼组对安慰剂组的总生存(OS)危险比(HR)为0.69,这表明与安慰剂相比,索拉非尼显著延长晚期HCC患者的总体生存达44%,并达到了提早判定疗效所要求的有意义标准。索拉非尼组与安慰剂组中位OS分别为10.7个月及7.9个月,两组间差别有显著意义(图1)。



    　　疾病进展时间(TTP)的HR(独立研究判定)为0.58,与安慰剂组相比,索拉非尼组的中位TTP更长(5.5个月对2.8个月),疾病控制率(DCR)更高(43%对32%,图2)



    　　严重不良反应的发生率在索拉非尼组和安慰剂组间相似(52%对54%),最常见的3/4级不良反应分别为:腹泻(11%对2%),手足皮肤反应(8%对1%),疲乏(10%对15%)以及出血(6%对9%)。



     2007年8月27日,拜耳公司宣布,在亚太地区进行的一项索拉非尼与安慰剂对照治疗晚期HCC的Ⅲ期临床研究,独立数据监察委员会按计划对试验数据进行审查时发现,索拉非尼可以显著改善患者的OS、PFS和TTP。亚太地区Ⅲ期临床研究结果与欧美国家SHARP试验结果一致,提示索拉非尼治疗肝癌的有效性和安全性适用于不同种族和地理区域的患者。



    索拉非尼联合治疗方案



    　　Richly等报告了一项索拉非尼 阿霉素治疗34例对标准治疗耐受的实体肿瘤患者(其中有4例HCC患者)的研究。结果显示,在31例可评价患者中,1例达到 PR (3.2%),15例SD (48.4%),4例HCC患者全部达到SD,并维持索拉非尼治疗1年以上。研究中出现的不良事件与各单药的预期结果相似,药物相关性严重不良事件均与阿霉素有关。目前正在进行一项评价索拉非尼   阿霉素联合治疗HCC的随机双盲安慰剂对照Ⅱ期试验。



    　　总结 到目前为止,HCC的全身治疗大多无效;血管生成和 Raf/MEK/ERK 传导途径在HCC的发病机制中具有关键性作用,靶向作用于这些传导途径是合理的治疗策略;来自SHARP的资料表明索拉非尼可改善晚期HCC患者生存时间;索拉非尼是第一个对晚期、不能切除的HCC患者显示出生存获益的全身疗法;索拉非尼用于联合治疗方案具有良好耐受性。