索拉非尼在肾癌治疗中的新进展
TARGET研究最终报告
Escudier等进行的肾癌治疗全球评价研究(TARGET)是迄今为止肾癌研究史上规模最大的随机双盲安慰剂对照Ⅲ期临床研究。研究纳入晚期肾透明细胞癌(RCC)患者,8个月内有一次系统治疗失败史、东方肿瘤合作组状态评分(ECOG PS)0或1、MSKCC预后评分低或中度的患者。按1:1比例将903例患者随机分配进入索拉非尼400 mg bid治疗组(451例)或安慰剂组(452例)。
2005年1月中期分析显示索拉非尼使无进展生存期(PFS) 显著延长1倍,2005年5月数据分析提示,索拉非尼组OS提高39%。因此在中期结果分析后,该研究结束随机分组并揭盲,同时允许安慰剂组中疾病进展的216例患者交叉接受索拉非尼治疗。交叉后6个月(2005年11月)分析提示,索拉非尼组OS提高30%。交叉后16 个月(2006年9月),排除交叉因素后的最终OS分析数据显示,索拉非尼显著延长晚期肾癌患者的OS(图1)。
生物标记物分析显示,基线VEGF水平与RCC预后成反比关系,VEGF基线水平较低的患者可获得较长的PFS(图2);但无论VEGF基线水平高或低的患者均可从索拉非尼治疗中获益。
TARGET研究表明,索拉非尼显著延长晚期RCC患者的PFS及OS;基线VEGF可独立预测晚期RCC患者的PFS和OS;高水平VEGF和低水平VEGF的RCC患者均可从索拉非尼治疗中获益;ECOG PS﹑MSKCC评分、基线VEGF和索拉非尼治疗均是RCC患者OS的独立预测因子,但性别和年龄并非独立预测因子。
索拉非尼治疗晚期肾癌的北美扩大临床研究(ARCCs)
ARCCs是针对不符合条件而不能加入TARGET临床研究的晚期RCC患者所设计的开放性、非比较性的索拉非尼治疗研究。ARCCs使更多的晚期RCC患者获得索拉非尼(400 mg,每天2次)的治疗。
入组条件为晚期不能切除、复发或转移性肾癌患者,年龄≥15岁;不符合其他任何索拉非尼临床研究入组条件;有RECIST可测量病灶;任何系统治疗史;适当的状态评分 (ECOG PS 0~2);可伴脑转移;可伴有不需要进行肾透析的肾功能损伤。主要排除标准包括之前治疗<4 周,预期寿命<2个月,不能控制的高血压和重度肾功能不全需要透析治疗。
研究结果显示,在所有患者中,索拉非尼的疾病控制率[完全缓解(CR) 部分缓解(PR) 疾病稳定(SD)]达到84%,在一线治疗的患者中为83%,二线以上治疗的患者中为84%。在亚组分析中,疾病控制率在肾乳头状瘤患者中为80%,而在嫌色细胞瘤患者中达95%;在接受过贝伐单抗治疗的患者中为81%,而在脑转移患者中为74%。索拉非尼不良反应主要为腹泻、手足皮肤反应和皮疹;在脑转移患者中,未观察到中枢神经系统相关的出血事件。
ARCCs研究中的患者具有更广泛的代表性,ARCCs研究的毒性及疗效数据与 TARGET研究结果相似,各亚组的毒性及疗效分析与ARCCs总体数据一致。
索拉非尼治疗晚期肾癌剂量递增Ⅱ期临床研究
研究纳入晚期RCC 44例,平均年龄55岁,男性37例,女性7例,组织学检查肾透明细胞癌35例,9例为其他组织类型。40例患者之前接受过肾脏切除术,10例患者接受过放射治疗。研究过程中按照患者的耐受情况,索拉非尼的剂量逐渐增加(图3)。
结果显示,索拉非尼800 mg剂量水平时,有5例患者在2~4周时需停药,3例患者需要减量。44例患者中有41例剂量增加到1200 mg,其中有32例剂量进一步增加到1600 mg,25 例可维持该剂量,7例需要减量。按RESIST评价的最佳应答:CR 7例(16%),PR17例(39%),SD 9例(20%),4个月内疾病进展11例(25%)。全部患者中位PFS为8.43个月,在CR PR的24例患者中,中位PFS为9.55个月。
研究表明,索拉非尼剂量递增(每日两次口服)耐受良好;93% 的患者可承受剂量增加至每日1200 mg或 1600 mg;索拉非尼剂量递增后在转移性RCC患者中显示高水平的抗瘤活性。
索拉非尼联合干扰素治疗转移性肾癌(RAPSODY)
研究纳入透明细胞癌占50%的转移性肾癌(MRCC),之前接受过肾切除术,ECOG PS 0-2,无脑转移或之前未接受治疗,有可测量病灶的患者100例。患者口服索拉非尼400 mg,每天2次,索拉非尼治疗后7天,其中一组患者加用IFN 9 MU,每周3次皮下注射,另外一组患者加用IFN 3 MU,每周5次皮下注射。
结果显示,患者平均年龄63岁,男性71例,女性29例。其中95例患者结果可评估,全部患者的总体应答率可达 33.7%,疾病控制率达 68.4%,其中低剂量干扰素组应答率为39.6%, 疾病控制率为75.0%。除了疲乏和皮疹外,影响超过5%患者的最常见3/4级毒性在两组患者中情况类似。
研究表明,索拉非尼联合干扰素可有效治疗MRCC,与低剂量干扰素联合也可达到良好的疗效及安全性,提示索拉非尼联合干扰素在治疗MRCC中具有良好前景。
TARGET研究最终报告
Escudier等进行的肾癌治疗全球评价研究(TARGET)是迄今为止肾癌研究史上规模最大的随机双盲安慰剂对照Ⅲ期临床研究。研究纳入晚期肾透明细胞癌(RCC)患者,8个月内有一次系统治疗失败史、东方肿瘤合作组状态评分(ECOG PS)0或1、MSKCC预后评分低或中度的患者。按1:1比例将903例患者随机分配进入索拉非尼400 mg bid治疗组(451例)或安慰剂组(452例)。
2005年1月中期分析显示索拉非尼使无进展生存期(PFS) 显著延长1倍,2005年5月数据分析提示,索拉非尼组OS提高39%。因此在中期结果分析后,该研究结束随机分组并揭盲,同时允许安慰剂组中疾病进展的216例患者交叉接受索拉非尼治疗。交叉后6个月(2005年11月)分析提示,索拉非尼组OS提高30%。交叉后16 个月(2006年9月),排除交叉因素后的最终OS分析数据显示,索拉非尼显著延长晚期肾癌患者的OS(图1)。
生物标记物分析显示,基线VEGF水平与RCC预后成反比关系,VEGF基线水平较低的患者可获得较长的PFS(图2);但无论VEGF基线水平高或低的患者均可从索拉非尼治疗中获益。
TARGET研究表明,索拉非尼显著延长晚期RCC患者的PFS及OS;基线VEGF可独立预测晚期RCC患者的PFS和OS;高水平VEGF和低水平VEGF的RCC患者均可从索拉非尼治疗中获益;ECOG PS﹑MSKCC评分、基线VEGF和索拉非尼治疗均是RCC患者OS的独立预测因子,但性别和年龄并非独立预测因子。
索拉非尼治疗晚期肾癌的北美扩大临床研究(ARCCs)
ARCCs是针对不符合条件而不能加入TARGET临床研究的晚期RCC患者所设计的开放性、非比较性的索拉非尼治疗研究。ARCCs使更多的晚期RCC患者获得索拉非尼(400 mg,每天2次)的治疗。
入组条件为晚期不能切除、复发或转移性肾癌患者,年龄≥15岁;不符合其他任何索拉非尼临床研究入组条件;有RECIST可测量病灶;任何系统治疗史;适当的状态评分 (ECOG PS 0~2);可伴脑转移;可伴有不需要进行肾透析的肾功能损伤。主要排除标准包括之前治疗<4 周,预期寿命<2个月,不能控制的高血压和重度肾功能不全需要透析治疗。
研究结果显示,在所有患者中,索拉非尼的疾病控制率[完全缓解(CR) 部分缓解(PR) 疾病稳定(SD)]达到84%,在一线治疗的患者中为83%,二线以上治疗的患者中为84%。在亚组分析中,疾病控制率在肾乳头状瘤患者中为80%,而在嫌色细胞瘤患者中达95%;在接受过贝伐单抗治疗的患者中为81%,而在脑转移患者中为74%。索拉非尼不良反应主要为腹泻、手足皮肤反应和皮疹;在脑转移患者中,未观察到中枢神经系统相关的出血事件。
ARCCs研究中的患者具有更广泛的代表性,ARCCs研究的毒性及疗效数据与 TARGET研究结果相似,各亚组的毒性及疗效分析与ARCCs总体数据一致。
索拉非尼治疗晚期肾癌剂量递增Ⅱ期临床研究
研究纳入晚期RCC 44例,平均年龄55岁,男性37例,女性7例,组织学检查肾透明细胞癌35例,9例为其他组织类型。40例患者之前接受过肾脏切除术,10例患者接受过放射治疗。研究过程中按照患者的耐受情况,索拉非尼的剂量逐渐增加(图3)。
结果显示,索拉非尼800 mg剂量水平时,有5例患者在2~4周时需停药,3例患者需要减量。44例患者中有41例剂量增加到1200 mg,其中有32例剂量进一步增加到1600 mg,25 例可维持该剂量,7例需要减量。按RESIST评价的最佳应答:CR 7例(16%),PR17例(39%),SD 9例(20%),4个月内疾病进展11例(25%)。全部患者中位PFS为8.43个月,在CR PR的24例患者中,中位PFS为9.55个月。
研究表明,索拉非尼剂量递增(每日两次口服)耐受良好;93% 的患者可承受剂量增加至每日1200 mg或 1600 mg;索拉非尼剂量递增后在转移性RCC患者中显示高水平的抗瘤活性。
索拉非尼联合干扰素治疗转移性肾癌(RAPSODY)
研究纳入透明细胞癌占50%的转移性肾癌(MRCC),之前接受过肾切除术,ECOG PS 0-2,无脑转移或之前未接受治疗,有可测量病灶的患者100例。患者口服索拉非尼400 mg,每天2次,索拉非尼治疗后7天,其中一组患者加用IFN 9 MU,每周3次皮下注射,另外一组患者加用IFN 3 MU,每周5次皮下注射。
结果显示,患者平均年龄63岁,男性71例,女性29例。其中95例患者结果可评估,全部患者的总体应答率可达 33.7%,疾病控制率达 68.4%,其中低剂量干扰素组应答率为39.6%, 疾病控制率为75.0%。除了疲乏和皮疹外,影响超过5%患者的最常见3/4级毒性在两组患者中情况类似。
研究表明,索拉非尼联合干扰素可有效治疗MRCC,与低剂量干扰素联合也可达到良好的疗效及安全性,提示索拉非尼联合干扰素在治疗MRCC中具有良好前景。
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发表于 2008-4-19 14:25:02