ADVANCE旨在评估血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)与利尿剂固定复方制剂对伴有心血管危险因素的2型糖尿病患者大血管和微血管事件的作用。入选条件为年龄≥55岁、伴有至少一项心血管危险因素的2型糖尿病患者,高血压及非高血压者均可入选。初选者于导入期6周期间,开放性口服培哚普利2 mg 吲达帕胺0.625 mg复方制剂1片/天,治疗依从性差或发生不良反应者退出研究。合格者被随机分入治疗组或安慰剂组。3个月后,治疗组血压控制不满意者剂量增至2片/天。随访中医师根据需要可加用基础培哚普利2~4 mg/d或其他降压药。每3~6个月进行1次血压测量、并询问病情,收集严重事件,平均随访4.3年。研究的主要终点为大血管事件和微血管事件的复合发生率。次要终点为脑卒中、冠心病、糖尿病肾病、糖尿病眼底病变、心血管性死亡和总死亡等。
降压分支主要结果 伴或不伴高血压的糖尿病者均可从降压治疗中获益
两组患者基线临床特征相似,基础用药情况亦相似;随访末期安慰剂组钙拮抗剂、培哚普利使用率高于治疗组,任一降压药使用率也增加9%(见表1)。
结果表明,与安慰剂组相比,治疗组复合终点事件降低9%(P=0.04,大血管和微血管事件分别降低8%和9%),总死亡、心血管性死亡、冠脉事件、肾脏事件、新发生微蛋白尿的比例分别降低14%(P=0.025)、18%(P=0.027)、14%(P=0.02)、21%(P<0.0001)和21%(P<0.0001),脑血管病事件有减少趋势,但无显著差异。
对年龄<65或≥65岁、男或女性、伴或不伴高血压、伴或不伴大血管病史、伴或不伴微血管病史,糖化血红蛋白(HbA1c)≤7.5%或>7.5%、联用或未用任何降压药、培哚普利、他汀及抗血小板药者进行的各项亚组分析均显示,治疗组比安慰剂组获益更多。
对治疗依从性及不良反应的评价显示,导入期退出研究者占13.5%,主要原因是患者不愿继续参与研究或出现咳嗽、头晕/低血压等症状。至随访末期,治疗组与安慰剂组的依从性分别为73%和74%,失访数为4例和11例。治疗组与安慰剂组停止治疗的主要原因:患者意愿或不能到门诊就医(9.4%和11.4%),咳嗽(3.3%和1.3%),低血压或头晕(1.2%和0.4%),严重不良事件(1.2%和1.2%),可疑与药物相关的不良事件(0.8%和0.6%,血管神经水肿分别为3例和2例)。
治疗组和安慰剂组基础平均血压均为145/81 mmHg,随访期间分别为134.7/74.8 mmHg和140.3/77.0 mmHg(平均差值:5.6/2.2 mmHg)。亚组分析表明,年龄<65或≥65岁、男或女性,伴或不伴高血压者均可获益。该研究入选了32%的非高血压患者,对这部分患者的降压治疗也使联合血管事件减少9%,与伴有高血压者效果相当,提示对正常血压的糖尿病患者,适当的降压治疗是有益的。该结果与PROGRESS研究中降压治疗对未伴高血压的脑卒中患者的结果相似,即已有心血管疾病或糖尿病的高危人群,可从适度降压中获益。
有关ADVANCE研究结果的思考
目前,各种有效治疗措施广泛应用,但由于伦理问题,大多随机对照研究不能使用“真正”的安慰剂作对照,往往是有效药物之间或组合方案之间的比较。在ADVANCE研究随访末期,治疗组和安慰剂组并用任何降压药的比例分别达74%和83%,其中钙拮抗剂为32%和43%,加之事件发生率较低(原估计安慰剂组重要大血管和微血管事件年发生率分别为3%,实际两种事件联合年发生率为4%),故按常规考虑设计的临床研究往往难以获得满意的主要终点预期效果。近年公布的多项大型临床研究如ALLHAT、VALUE、ACTION、ASCOT、PEACE、CIBIS-Ⅲ、CCS-2、PROactive和DREAM等的主要终点均无明显差异。这就需要有新的思维,不断探索大规模临床研究的设计和方法,以减少资源的耗费,提高临床研究的效价比。同时科学地评估临床研究的主要终点和次要终点,使得到的证据恰当应用于临床实践。
ADVANCE研究与UKPDS研究均为大规模的糖尿病随机试验,结果虽有差别,但都证明降压治疗可预防2型糖尿病的血管事件,也说明糖尿病是血管病,不仅要积极进行降糖治疗,还应更积极地进行降压治疗。降压对伴或不伴高血压的糖尿病患者均有益,国内外高血压指南都要求糖尿病患者血压目标应小于130/80 mmHg,如能耐受,还可进一步降低。尿蛋白>1g/d者血压目标应小于125/75 mmHg。2007年欧洲高血压指南强调,对高危/极高危患者(心血管疾病或糖尿病)的初始降压可采用低剂量联合治疗方案。
我国人群糖尿病的流行呈增长态势,糖尿病并发的大血管和微血管事件严重危害了患者健康,给社会和患者带来巨大负担。糖尿病的预防和治疗是一项艰巨的任务,医务工作者应积极行动,及时掌握最佳证据;结合实际,灵活应用最佳证据,以造福于糖尿病患者。
基础 随访末期
治疗组 安慰剂组 治疗组 安慰剂组
培哚普利 9 8 45 55
其他ACEI 34 35 5 5
血管紧张素受体拮抗剂(ARB) 5 6 10 13
β受体阻滞剂 24 25 31 35
钙拮抗剂 30 32 32 43
利尿剂 25 25 17 21
其他降压药 13 12 10 14
任何降压药 75 75 74 83
阿司匹林 44 44 56 55
他汀 28 29 44 45
缓释格列奇特 8 8 47 46
其他磺脲类 64 63 31 32
二甲双胍 61 60 69 72
任何口服降糖药 91 91 90 91
胰岛素 1 1 33 30
降压分支主要结果 伴或不伴高血压的糖尿病者均可从降压治疗中获益
两组患者基线临床特征相似,基础用药情况亦相似;随访末期安慰剂组钙拮抗剂、培哚普利使用率高于治疗组,任一降压药使用率也增加9%(见表1)。
结果表明,与安慰剂组相比,治疗组复合终点事件降低9%(P=0.04,大血管和微血管事件分别降低8%和9%),总死亡、心血管性死亡、冠脉事件、肾脏事件、新发生微蛋白尿的比例分别降低14%(P=0.025)、18%(P=0.027)、14%(P=0.02)、21%(P<0.0001)和21%(P<0.0001),脑血管病事件有减少趋势,但无显著差异。
对年龄<65或≥65岁、男或女性、伴或不伴高血压、伴或不伴大血管病史、伴或不伴微血管病史,糖化血红蛋白(HbA1c)≤7.5%或>7.5%、联用或未用任何降压药、培哚普利、他汀及抗血小板药者进行的各项亚组分析均显示,治疗组比安慰剂组获益更多。
对治疗依从性及不良反应的评价显示,导入期退出研究者占13.5%,主要原因是患者不愿继续参与研究或出现咳嗽、头晕/低血压等症状。至随访末期,治疗组与安慰剂组的依从性分别为73%和74%,失访数为4例和11例。治疗组与安慰剂组停止治疗的主要原因:患者意愿或不能到门诊就医(9.4%和11.4%),咳嗽(3.3%和1.3%),低血压或头晕(1.2%和0.4%),严重不良事件(1.2%和1.2%),可疑与药物相关的不良事件(0.8%和0.6%,血管神经水肿分别为3例和2例)。
治疗组和安慰剂组基础平均血压均为145/81 mmHg,随访期间分别为134.7/74.8 mmHg和140.3/77.0 mmHg(平均差值:5.6/2.2 mmHg)。亚组分析表明,年龄<65或≥65岁、男或女性,伴或不伴高血压者均可获益。该研究入选了32%的非高血压患者,对这部分患者的降压治疗也使联合血管事件减少9%,与伴有高血压者效果相当,提示对正常血压的糖尿病患者,适当的降压治疗是有益的。该结果与PROGRESS研究中降压治疗对未伴高血压的脑卒中患者的结果相似,即已有心血管疾病或糖尿病的高危人群,可从适度降压中获益。
有关ADVANCE研究结果的思考
目前,各种有效治疗措施广泛应用,但由于伦理问题,大多随机对照研究不能使用“真正”的安慰剂作对照,往往是有效药物之间或组合方案之间的比较。在ADVANCE研究随访末期,治疗组和安慰剂组并用任何降压药的比例分别达74%和83%,其中钙拮抗剂为32%和43%,加之事件发生率较低(原估计安慰剂组重要大血管和微血管事件年发生率分别为3%,实际两种事件联合年发生率为4%),故按常规考虑设计的临床研究往往难以获得满意的主要终点预期效果。近年公布的多项大型临床研究如ALLHAT、VALUE、ACTION、ASCOT、PEACE、CIBIS-Ⅲ、CCS-2、PROactive和DREAM等的主要终点均无明显差异。这就需要有新的思维,不断探索大规模临床研究的设计和方法,以减少资源的耗费,提高临床研究的效价比。同时科学地评估临床研究的主要终点和次要终点,使得到的证据恰当应用于临床实践。
ADVANCE研究与UKPDS研究均为大规模的糖尿病随机试验,结果虽有差别,但都证明降压治疗可预防2型糖尿病的血管事件,也说明糖尿病是血管病,不仅要积极进行降糖治疗,还应更积极地进行降压治疗。降压对伴或不伴高血压的糖尿病患者均有益,国内外高血压指南都要求糖尿病患者血压目标应小于130/80 mmHg,如能耐受,还可进一步降低。尿蛋白>1g/d者血压目标应小于125/75 mmHg。2007年欧洲高血压指南强调,对高危/极高危患者(心血管疾病或糖尿病)的初始降压可采用低剂量联合治疗方案。
我国人群糖尿病的流行呈增长态势,糖尿病并发的大血管和微血管事件严重危害了患者健康,给社会和患者带来巨大负担。糖尿病的预防和治疗是一项艰巨的任务,医务工作者应积极行动,及时掌握最佳证据;结合实际,灵活应用最佳证据,以造福于糖尿病患者。
基础 随访末期
治疗组 安慰剂组 治疗组 安慰剂组
培哚普利 9 8 45 55
其他ACEI 34 35 5 5
血管紧张素受体拮抗剂(ARB) 5 6 10 13
β受体阻滞剂 24 25 31 35
钙拮抗剂 30 32 32 43
利尿剂 25 25 17 21
其他降压药 13 12 10 14
任何降压药 75 75 74 83
阿司匹林 44 44 56 55
他汀 28 29 44 45
缓释格列奇特 8 8 47 46
其他磺脲类 64 63 31 32
二甲双胍 61 60 69 72
任何口服降糖药 91 91 90 91
胰岛素 1 1 33 30 |
发表于 2008-4-19 14:25:02