已有百年历史的NSAID是一类具有抗炎、镇痛、解热及抗血小板聚集作用的药物,临床上广泛用于治疗许多急、慢性疼痛,包括类风湿关节炎(RA)、骨性关节炎(OA)、强直性脊柱炎、软组织风湿病、头痛、痛经及术后疼痛等。最先诞生的阿司匹林以抗炎、镇痛、解热和抗血栓作用而百年不衰,但其引起的不良反应常见,有的甚至很严重。二十世纪五六十年代上市的保泰松和吲哚美辛抗炎效果虽好,但毒性反应大,已很少使用或仅用于治疗强直性脊柱炎和退热。七十年代上市的布洛芬、萘普生、双氯芬酸等与以往药物疗效相当,但不良反应明显减少。八十年代后上市的美洛昔康和萘丁美酮等,在长期大规模临床观察中亦显示出较好的疗效及安全性。
阿司匹林通过抑制环氧合酶(COX)阻断前列腺素(PG)生成而发挥抗炎作用,但也可能因此引发不良反应。二十世纪九十年代初发现COX有2种同工酶,即COX-1和COX-2。在此基础上人们推测,NSAID所致胃肠反应与抑制COX-1有关,而其抗炎止痛作用则与抑制COX-2相关,并认为传统NSAID因无选择地抑制两种COX,故疗效和不良反应并存。为减少胃肠道不良反应,选择性COX-2抑制剂应运而生。
初期临床试验显示,COX-2抑制剂对RA和OA患者的疗效及副作用与传统NSAID相当。一项在RA患者中进行的为期12周的双盲对照研究显示,塞来昔布200 mg/d、400 mg/d和800 mg/d的疗效分别为41%、44%和38%,与对照组萘普生1000 mg/d相比无统计学差异,两组胃肠道反应发生率亦无显著差异。另一项罗非昔布50 mg/d和萘普生1000 mg/d治疗RA的研究显示,两药疗效相当,但罗非昔布组心肌梗死(MI)发生率明显高于萘普生组(0.4% 对 0.1%,P<0.05)。其他不良反应如高血压和水肿发生率,昔布类与双氯芬酸和布洛芬相比无显著差异。
12周的镜下对比观察发现,塞来昔布和罗非昔布治疗者溃疡发生率分别低于相应对照药物萘普生和布洛芬,但塞来昔布问世不久即有3例下肢动脉栓塞和1例肺动脉栓塞的报道。因此,从初期临床数据中可见,COX-2抑制剂临床疗效并未增加,整体不良反应发生率也未降低,镜下溃疡发生率虽较低,但存在MI及栓塞危险。
COX-2抑制剂所致心血管和肾脏等不良反应已经引起关注。近期塞来昔布预防结肠腺瘤(APC)研究显示,塞来昔布增加心血管事件危险, 400 mg组发生致死性或非致死性心血管事件危险是安慰剂组的2.5倍,800 mg组是安慰剂组的3.4倍。据报道,FDA收到264例昔布类药物导致肾衰的报告,平均发病时间为10天,最短在治疗3天后。在塞来昔布所致肾衰患者中,64%需住院治疗,罗非昔布导致肾衰患者,69.9%需住院治疗。两种药物治疗者中均有因肾衰死亡的报告,因此,昔布类的肾毒性已引起重视。
由于COX-2抑制剂不抑制COX-1,尽管该药溃疡发生率略低于非选择性COX抑制剂,但总体副作用并未减少,疗效也未提高。COX-2抑制剂对COX-2高度抑制,虽有抗炎疗效,但也出现了新的心血管和肾脏等副作用。2004年罗非昔布因心血管安全性问题撤市,美国、澳大利亚和欧洲市场塞来昔布处方量大幅下降,使人们不得不重新关注传统NSAID的安全性。2005年FDA声明中明确要求,在抗炎药物说明书中加上黑框,注明塞来昔布存在心血管以及胃肠道危险,传统NSAID存在心血管以及胃肠道的潜在风险。
实际上,传统NSAID药物中不同药物所致胃肠道损害差别较大。长期临床研究表明,阿司匹林、吲哚美辛、吡罗昔康、萘普生不良反应较大,而萘丁美酮、双氯芬酸、布洛芬、美洛昔康胃肠道不良反应较小。
长达6个月和12个月的CLASS研究充分表明,塞来昔布的胃肠道安全性与双氯芬酸相比无差异。FDA对CLASS和VIGOR试验中的不良事件发生率和死亡率进行分析后显示,严重不良事件发生率(包括死亡、住院、危及生命的事件),COX-2抑制剂组明显高于传统NSAID组。 SUCCESS-1研究也显示,治疗骨性关节炎,塞来昔布组胃肠道及严重不良事件发生率与双氯芬酸组无显著差异。
MEDAL研究显示,第二代COX-2抑制剂依托昔布(etoricoxib)和双氯芬酸治疗骨性关节炎和类风湿关节炎时,轻度上消化道不良反应发生率依托昔布组低于双氯芬酸组,但严重消化道不良反应两组无差异(该结果被质疑为自相矛盾的结果);并且依托昔布组心血管不良事件及因心血管不良事件退出治疗的患者比例高于双氯芬酸组。另一种二代COX-2抑制剂voldicoxib因致严重皮肤毒性反应,上市不久即被FDA下令停售。
从上述对比资料中可见,选择性COX-2抑制剂的临床疗效未增,胃肠道优势的证据仍欠缺,其心脏和肾脏及皮肤不良反应危险突出,高危人群广泛,并非首选用药。与众多NSAID相比,双氯芬酸(扶他林)的疗效和安全性较好,是治疗风湿性和非风湿性疾病有效且安全的药物之一。自1974年上市以来,双氯芬酸已在全球120余个国家(使用者超过8亿)广泛应用,深受医师和患者信任。
阿司匹林通过抑制环氧合酶(COX)阻断前列腺素(PG)生成而发挥抗炎作用,但也可能因此引发不良反应。二十世纪九十年代初发现COX有2种同工酶,即COX-1和COX-2。在此基础上人们推测,NSAID所致胃肠反应与抑制COX-1有关,而其抗炎止痛作用则与抑制COX-2相关,并认为传统NSAID因无选择地抑制两种COX,故疗效和不良反应并存。为减少胃肠道不良反应,选择性COX-2抑制剂应运而生。
初期临床试验显示,COX-2抑制剂对RA和OA患者的疗效及副作用与传统NSAID相当。一项在RA患者中进行的为期12周的双盲对照研究显示,塞来昔布200 mg/d、400 mg/d和800 mg/d的疗效分别为41%、44%和38%,与对照组萘普生1000 mg/d相比无统计学差异,两组胃肠道反应发生率亦无显著差异。另一项罗非昔布50 mg/d和萘普生1000 mg/d治疗RA的研究显示,两药疗效相当,但罗非昔布组心肌梗死(MI)发生率明显高于萘普生组(0.4% 对 0.1%,P<0.05)。其他不良反应如高血压和水肿发生率,昔布类与双氯芬酸和布洛芬相比无显著差异。
12周的镜下对比观察发现,塞来昔布和罗非昔布治疗者溃疡发生率分别低于相应对照药物萘普生和布洛芬,但塞来昔布问世不久即有3例下肢动脉栓塞和1例肺动脉栓塞的报道。因此,从初期临床数据中可见,COX-2抑制剂临床疗效并未增加,整体不良反应发生率也未降低,镜下溃疡发生率虽较低,但存在MI及栓塞危险。
COX-2抑制剂所致心血管和肾脏等不良反应已经引起关注。近期塞来昔布预防结肠腺瘤(APC)研究显示,塞来昔布增加心血管事件危险, 400 mg组发生致死性或非致死性心血管事件危险是安慰剂组的2.5倍,800 mg组是安慰剂组的3.4倍。据报道,FDA收到264例昔布类药物导致肾衰的报告,平均发病时间为10天,最短在治疗3天后。在塞来昔布所致肾衰患者中,64%需住院治疗,罗非昔布导致肾衰患者,69.9%需住院治疗。两种药物治疗者中均有因肾衰死亡的报告,因此,昔布类的肾毒性已引起重视。
由于COX-2抑制剂不抑制COX-1,尽管该药溃疡发生率略低于非选择性COX抑制剂,但总体副作用并未减少,疗效也未提高。COX-2抑制剂对COX-2高度抑制,虽有抗炎疗效,但也出现了新的心血管和肾脏等副作用。2004年罗非昔布因心血管安全性问题撤市,美国、澳大利亚和欧洲市场塞来昔布处方量大幅下降,使人们不得不重新关注传统NSAID的安全性。2005年FDA声明中明确要求,在抗炎药物说明书中加上黑框,注明塞来昔布存在心血管以及胃肠道危险,传统NSAID存在心血管以及胃肠道的潜在风险。
实际上,传统NSAID药物中不同药物所致胃肠道损害差别较大。长期临床研究表明,阿司匹林、吲哚美辛、吡罗昔康、萘普生不良反应较大,而萘丁美酮、双氯芬酸、布洛芬、美洛昔康胃肠道不良反应较小。
长达6个月和12个月的CLASS研究充分表明,塞来昔布的胃肠道安全性与双氯芬酸相比无差异。FDA对CLASS和VIGOR试验中的不良事件发生率和死亡率进行分析后显示,严重不良事件发生率(包括死亡、住院、危及生命的事件),COX-2抑制剂组明显高于传统NSAID组。 SUCCESS-1研究也显示,治疗骨性关节炎,塞来昔布组胃肠道及严重不良事件发生率与双氯芬酸组无显著差异。
MEDAL研究显示,第二代COX-2抑制剂依托昔布(etoricoxib)和双氯芬酸治疗骨性关节炎和类风湿关节炎时,轻度上消化道不良反应发生率依托昔布组低于双氯芬酸组,但严重消化道不良反应两组无差异(该结果被质疑为自相矛盾的结果);并且依托昔布组心血管不良事件及因心血管不良事件退出治疗的患者比例高于双氯芬酸组。另一种二代COX-2抑制剂voldicoxib因致严重皮肤毒性反应,上市不久即被FDA下令停售。
从上述对比资料中可见,选择性COX-2抑制剂的临床疗效未增,胃肠道优势的证据仍欠缺,其心脏和肾脏及皮肤不良反应危险突出,高危人群广泛,并非首选用药。与众多NSAID相比,双氯芬酸(扶他林)的疗效和安全性较好,是治疗风湿性和非风湿性疾病有效且安全的药物之一。自1974年上市以来,双氯芬酸已在全球120余个国家(使用者超过8亿)广泛应用,深受医师和患者信任。 |
发表于 2008-4-19 14:25:18