拉米夫定治疗乙型肝炎肝硬化的研究进展

医生组

乙型肝炎肝硬化患者，特别是失代偿性肝硬化患者中，乙型肝炎病毒（HBV）处于低水平复制，部分患者乙型肝炎e抗原（HBeAg）阴性，HBV DNA阴性。然而，仍有相当一部分患者持续处于高水平的HBV DNA复制，伴有明显的肝细胞坏死和炎症。对这部分患者进行有效的抗病毒治疗可以降低肝组织的炎症坏死，使病情得到一定的改善和延缓。干扰素和拉米夫定是慢性乙型肝炎有效的治疗药物，因拉米夫定的耐受性优于干扰素，且干扰素有一定不良反应，免疫调节机制可能加重肝硬化患者的肝损伤，并可能出现致命性的炎症活动，发生重型肝炎，所以拉米夫定是失代偿乙型肝炎肝硬化目前重要的一线抗病毒药物。但在拉米夫定治疗中仍会发生YMDD的变异。本文介绍了拉米夫定在失代偿性乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗中的适应证、疗效以及YMDD变异情况。

1. 适应证：有活动性病毒复制，伴有明显肝细胞坏死和炎症的失代偿性乙型肝炎肝硬化可以采用拉米夫定治疗。根据目前的临床研究，选择Child-Pugh评分≤6的患者可能获益更多。

在需要住院才能有效缓解病情的患者中，一部分因为各种因素不能进行肝移植，或者处于待肝期。这部分患者采用拉米夫定治疗可能延长其待肝期，提高待肝期的生活质量，部分患者有可能因病情改善而暂时不需要肝移植。对于有肝移植条件的患者，应该在适当的时间启动拉米夫定治疗，以免过早应用导致YMDD变异株的产生。由于肝硬化病情的特殊性，肝硬化患者肝脏储备功能显著下降，对病情活动的耐受性差，所以，肝硬化患者在拉米夫定治疗前，应权衡利弊，慎重选择治疗对象和合适的治疗时间，应告知患者做好长期治疗的准备，不宜随意停药。对于拉米夫定无反应的患者，肝移植可能是惟一改变预后的治疗方法。

2. 疗效与安全性：已有几项开放的对照或非对照临床研究表明，在HBV DNA、HBeAg阴转和丙氨酸氨基转移酶（ALT）改善方面，肝硬化患者应用拉米夫定可以获得与慢性乙型肝炎患者同样的效果，并且是安全的[1-6]，显著延缓疾病的进展，降低失代偿和肝癌的发生[7]，但并不能完全替代肝移植。在反复发作肝性脑病的肝硬化患者中，应用拉米夫定可控制肝性脑病再发作[8]。

前瞻性、多中心非肝移植肝硬化患者的拉米夫定应用表明，治疗6个月后，69%的患者HBV DNA阴转（bDNA方法），90%的患者ALT改善，55%的患者ALT正常。治疗中，总胆红素和白蛋白显著改善。平均Child-Pugh评分由10分降至8分[1]。

加拿大一组35例失代偿性乙型肝炎肝硬化患者以拉米夫定治疗，治疗前所有患者的HBV DNA阳性，10例患者为Child-Pugh B级，25例C级，在开始治疗的6个月内，7例患者进行了肝移植，5例死亡，其他23例患者接受拉米夫定治疗至少6个月。23例患者都获得肝功能的改善，特别是Child-Pugh评分的降低[3]。

美国一组对照研究显示[4]，23例严重失代偿性乙型肝炎肝硬化患者经拉米夫定治疗后，有14例（60.9%）出现肝功能的明显改善，在年龄、性别、Child-Pugh评分方面与对照组比较无一例改善。治疗组和对照组分别有34.8%和73.9%的患者在1～32个月（平均3.5个月）和1～14个月（平均3个月）后进行肝移植。排除肝移植因素，治疗组无患者死亡，而对照组有6例死亡。治疗组发展到肝移植或死亡的时间明显长于对照组。该小组的另一项非对照研究选择13例患者[5]，2例患者分别在拉米夫定治疗4周和6周后接受肝移植。其他11例患者随访了3～39个月（平均17.5个月），其中10例患者HBV DNA始终阴性。

印度的一个研究组发现，18例失代偿性乙型肝炎肝硬化患者接受至少9个月的拉米夫定治疗（平均17.9个月），HBeAg阳性者中有3例患者出现HBeAg的血清转换（30%），ALT、天冬氨酸氨基转移酶和Child-Pugh评分均显著改善。治疗8周后所有患者的HBV DNA阴转[6]。

3. 失代偿性肝硬化患者拉米夫定治疗中YMDD变异及对病情的影响：拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的主要问题是HBV聚合酶基因区YMDD的变异。一般慢性乙型肝炎患者在拉米夫定治疗后1年、2年和3年的YMDD变异率分别为17.0%、39.0%和57.0%。在失代偿性乙型肝炎肝硬化患者中的变异率为7.0%～27.2%[3-6, 9，10]。表1总结了已报道的拉米夫定治疗失代偿性乙型肝炎肝硬化患者YMDD变异率。

表1  拉米夫定治疗失代偿性乙型肝炎肝硬化中

YMDD变异率

研究者 病例数 随访期 YMDD

（月，中位数） 变异率（%）

Villeneuve等[3]  35 19 13.0

Yao等[4]  23 13 8.7

Yao等[5]  13 15 7.0

Kapoor等[6]  18 18 17.0

Perrillo等[9]  30 26 20.0

Perrillo等[9]  47 38 21.0

Fontana等[10] 162 10 11.0

Fontana等[11]  81 21 27.2

可见，拉米夫定治疗失代偿性乙型肝炎肝硬化患者中YMDD变异发生率低于一般慢性乙型肝炎治疗中YMDD变异率，在肝移植的肝硬化患者中，移植前HBV DNA阳性者在移植后易出现YMDD变异[12]。出现YMDD变异后，部分患者肝功能相对稳定[3, 5]，部分患者出现病毒和血清ALT[11]的反跳，个别患者出现重型化[11]。对已发生YMDD变异的肝硬化患者随访2～34个月（平均13个月）发现，患者病情进展表现为持续HBV DNA阳性和ALT异常、间隙HBV DNA阳性、ALT异常和HBV DNA间隙阳性转为持续阳性三种模式。治疗前Child-Pugh B、C级的肝硬化患者易出现再次失代偿，而治疗前处于代偿期的患者往往不出现失代偿。提示，乙型肝炎肝硬化患者应用拉米夫定出现YMDD变异后的临床结果与拉米夫定治疗前肝脏疾病严重程度有关[13]。

4. 乙型肝炎肝硬化患者YMDD变异后的抗病毒治疗：阿德福韦已经用于YMDD变异的失代偿性乙型肝炎肝硬化患者[14]，大部分患者血清HBV DNA水平下降3～4个对数单位，肝功能稳定或改善。但有28%的患者在治疗48周时血清肌酐超过正常，因为该研究没有设对照组，而代偿性肝病的研究中未发现10mg/d会出现肾毒性，所以，难以判断该肾脏毒副作用是与阿德福韦有关还是与肝脏疾病基础有关。在明确之前，阿德福韦不宜作为失代偿性乙型肝炎肝硬化的一线治疗药物。若在YMDD变异后出现肝脏疾病的恶化，应该启用阿德福韦。关于代偿性乙型肝炎YMDD变异后治疗研究表明[15]，阿德福韦的抗病毒有效率与阿德福韦、拉米夫定联合用药相似。提示，一旦发生YMDD变异，可以停用拉米夫定而改用阿德福韦。


1. 适应证：有活动性病毒复制，伴有明显肝细胞坏死和炎症的失代偿性乙型肝炎肝硬化可以采用拉米夫定治疗。根据目前的临床研究，选择Child-Pugh评分≤6的患者可能获益更多。

在需要住院才能有效缓解病情的患者中，一部分因为各种因素不能进行肝移植，或者处于待肝期。这部分患者采用拉米夫定治疗可能延长其待肝期，提高待肝期的生活质量，部分患者有可能因病情改善而暂时不需要肝移植。对于有肝移植条件的患者，应该在适当的时间启动拉米夫定治疗，以免过早应用导致YMDD变异株的产生。由于肝硬化病情的特殊性，肝硬化患者肝脏储备功能显著下降，对病情活动的耐受性差，所以，肝硬化患者在拉米夫定治疗前，应权衡利弊，慎重选择治疗对象和合适的治疗时间，应告知患者做好长期治疗的准备，不宜随意停药。对于拉米夫定无反应的患者，肝移植可能是惟一改变预后的治疗方法。

2. 疗效与安全性：已有几项开放的对照或非对照临床研究表明，在HBV DNA、HBeAg阴转和丙氨酸氨基转移酶（ALT）改善方面，肝硬化患者应用拉米夫定可以获得与慢性乙型肝炎患者同样的效果，并且是安全的[1-6]，显著延缓疾病的进展，降低失代偿和肝癌的发生[7]，但并不能完全替代肝移植。在反复发作肝性脑病的肝硬化患者中，应用拉米夫定可控制肝性脑病再发作[8]。

前瞻性、多中心非肝移植肝硬化患者的拉米夫定应用表明，治疗6个月后，69%的患者HBV DNA阴转（bDNA方法），90%的患者ALT改善，55%的患者ALT正常。治疗中，总胆红素和白蛋白显著改善。平均Child-Pugh评分由10分降至8分[1]。

加拿大一组35例失代偿性乙型肝炎肝硬化患者以拉米夫定治疗，治疗前所有患者的HBV DNA阳性，10例患者为Child-Pugh B级，25例C级，在开始治疗的6个月内，7例患者进行了肝移植，5例死亡，其他23例患者接受拉米夫定治疗至少6个月。23例患者都获得肝功能的改善，特别是Child-Pugh评分的降低[3]。

美国一组对照研究显示[4]，23例严重失代偿性乙型肝炎肝硬化患者经拉米夫定治疗后，有14例（60.9%）出现肝功能的明显改善，在年龄、性别、Child-Pugh评分方面与对照组比较无一例改善。治疗组和对照组分别有34.8%和73.9%的患者在1～32个月（平均3.5个月）和1～14个月（平均3个月）后进行肝移植。排除肝移植因素，治疗组无患者死亡，而对照组有6例死亡。治疗组发展到肝移植或死亡的时间明显长于对照组。该小组的另一项非对照研究选择13例患者[5]，2例患者分别在拉米夫定治疗4周和6周后接受肝移植。其他11例患者随访了3～39个月（平均17.5个月），其中10例患者HBV DNA始终阴性。

印度的一个研究组发现，18例失代偿性乙型肝炎肝硬化患者接受至少9个月的拉米夫定治疗（平均17.9个月），HBeAg阳性者中有3例患者出现HBeAg的血清转换（30%），ALT、天冬氨酸氨基转移酶和Child-Pugh评分均显著改善。治疗8周后所有患者的HBV DNA阴转[6]。

3. 失代偿性肝硬化患者拉米夫定治疗中YMDD变异及对病情的影响：拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的主要问题是HBV聚合酶基因区YMDD的变异。一般慢性乙型肝炎患者在拉米夫定治疗后1年、2年和3年的YMDD变异率分别为17.0%、39.0%和57.0%。在失代偿性乙型肝炎肝硬化患者中的变异率为7.0%～27.2%[3-6, 9，10]。表1总结了已报道的拉米夫定治疗失代偿性乙型肝炎肝硬化患者YMDD变异率。

表1  拉米夫定治疗失代偿性乙型肝炎肝硬化中

YMDD变异率

研究者 病例数 随访期 YMDD

（月，中位数） 变异率（%）

Villeneuve等[3]  35 19 13.0

Yao等[4]  23 13 8.7

Yao等[5]  13 15 7.0

Kapoor等[6]  18 18 17.0

Perrillo等[9]  30 26 20.0

Perrillo等[9]  47 38 21.0

Fontana等[10] 162 10 11.0

Fontana等[11]  81 21 27.2

可见，拉米夫定治疗失代偿性乙型肝炎肝硬化患者中YMDD变异发生率低于一般慢性乙型肝炎治疗中YMDD变异率，在肝移植的肝硬化患者中，移植前HBV DNA阳性者在移植后易出现YMDD变异[12]。出现YMDD变异后，部分患者肝功能相对稳定[3, 5]，部分患者出现病毒和血清ALT[11]的反跳，个别患者出现重型化[11]。对已发生YMDD变异的肝硬化患者随访2～34个月（平均13个月）发现，患者病情进展表现为持续HBV DNA阳性和ALT异常、间隙HBV DNA阳性、ALT异常和HBV DNA间隙阳性转为持续阳性三种模式。治疗前Child-Pugh B、C级的肝硬化患者易出现再次失代偿，而治疗前处于代偿期的患者往往不出现失代偿。提示，乙型肝炎肝硬化患者应用拉米夫定出现YMDD变异后的临床结果与拉米夫定治疗前肝脏疾病严重程度有关[13]。

4. 乙型肝炎肝硬化患者YMDD变异后的抗病毒治疗：阿德福韦已经用于YMDD变异的失代偿性乙型肝炎肝硬化患者[14]，大部分患者血清HBV DNA水平下降3～4个对数单位，肝功能稳定或改善。但有28%的患者在治疗48周时血清肌酐超过正常，因为该研究没有设对照组，而代偿性肝病的研究中未发现10mg/d会出现肾毒性，所以，难以判断该肾脏毒副作用是与阿德福韦有关还是与肝脏疾病基础有关。在明确之前，阿德福韦不宜作为失代偿性乙型肝炎肝硬化的一线治疗药物。若在YMDD变异后出现肝脏疾病的恶化，应该启用阿德福韦。关于代偿性乙型肝炎YMDD变异后治疗研究表明[15]，阿德福韦的抗病毒有效率与阿德福韦、拉米夫定联合用药相似。提示，一旦发生YMDD变异，可以停用拉米夫定而改用阿德福韦。

真诚的心

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