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布洛芬 ( ibuprofen, IBU)是临床应用的第一个烷基苯丙酸类非类固醇类抗炎药(NSAID),广泛用于消炎、镇痛、解热、抗风湿等领域。IBU在发挥疗效的同时,也会产生一般NSAID所具有的胃肠道不良反应。为此,研究者一直致力于该药新制剂和新技术的研发,现将国内外近几年对IBU制剂的研究进展综述如下。
剂型
1. 混悬剂
以羟丙基甲基纤维素(HPMC)为助悬剂制备IBU口服混悬剂,加速离心后沉降容积比为0.95。40℃加速试验3个月,药物含量稳定,经库尔特计数器测定中位径(d50)为3.2 μm,3个月d50分别为3.4 、3.2 、3.5 μm,无明显变化。该混悬剂中添加适宜的助悬剂,使分散介质的黏度适当增加,则药物容易分散并使颗粒的沉降速度变缓。
2. 膜剂
用聚丙烯酸酯[甲基异丁烯酸酯(MMA)、甲基丙烯酸酯(MA)]或聚乙烯酸酯[乙基吡咯啉(VP)]和侧链上结合15%~20%IBU的L-乳酸(PLLA)制成接枝共聚物。用这种接枝共聚物可制备不同厚度的IBU膜剂。对于MMA-LLA和MA-LLA来说,在最初的1~2天内,IBU的释药速度和共聚物的屈曲度有关,随后就和共聚物的可降解性及系统的分散性有关。VP-PLLA接枝聚合物具有强亲水性,IBU在溶胀系统中的分布影响其释放。IBU分子和吡咯啉环的特殊反应对IBU药动学也有影响。
采用电子仿丝技术制备由聚乙交酯丙内酯(PLGA)和聚乙二醇—壳聚糖(PEG-g-CHN)组成的布洛芬载药复合膜。增加复合膜中PEG-g-CHN的浓度,PLGA玻璃态转化温度(Tg)随之下降,从而导致膜破碎时拉伸张力下降,但膜的拉伸强度增加。复合膜中PEG-g-CHN的浓度由10%增加到30% ,膜的收缩度由76%下降到3%。PEG-g-CHN的存在减慢了布洛芬从电子仿丝PLGA膜中释放的速率,而且,布洛芬可以结合到PEG-g-CHN的侧链上以延长释放时间,通常可延长至2周以上。
3. 滴丸剂
栾立标等研制的含崩解剂或膨胀剂的滴丸都能大大提高IBU的溶出度,含崩解剂或膨胀剂CMS-Na、L- HPC和CMC-Na的IBU滴丸快速溶出的可能原因如下:使用的辅料都是水溶性或亲水性物质,增加了IBU的可湿性;3种崩解剂或膨胀剂与IBU在制备滴丸过程中可形成固体分散体;有些辅料具有良好的吸水膨胀性,其中CMS-Na体积可膨胀增大200~300倍,使滴丸在溶出介质中不到5分钟就完全分散崩解,从而大大增加IBU滴丸的溶出面积,这一特点是PEG所没有的。
4. 颗粒剂
熔融制粒法制备IBU-P118颗粒剂,方法简单、快速,且可改善IBU的溶解性。以乳糖为稀释剂、泊洛沙姆为新型可熔化亲水性黏合剂,在高剪切力混合器中,套管温度50℃,叶轮转速为500 r/min时可制成颗粒剂。颗粒粒度主要分布在200~500 μm之间,IBU浓度监测表明IBU在颗粒内分布均匀。电子扫描显微镜(SEM)和影像断层分析法表明制成的颗粒表面粗糙。体外溶出实验表明,此颗粒剂的溶出速率比纯药物快,通过差示扫描量热法(DSC)和X射线衍射法(XRD)分析颗粒样品,结果显示溶出速率的加快与IBU及黏合剂形成易溶物有关。稳定性研究表明,此颗粒剂在25℃保存1年性质不变。
制剂新技术
1. 脂质纳米囊载体
由于脂质纳米胶囊(LNC)粒径极小,因此很有希望制成注射剂或口服释药系统。研究采用新的制备方法制备粒径范围在50 nm的、具有生物兼容性的IBU-LNC,IBU混入LNC的程度高达94%~98%。体外药物释放实验表明,在磷酸盐缓冲液中药物释放可达到24 小时。在大鼠甩尾实验中,与单独使用IBU溶液剂相比,静脉注射IBU-LNC的曲线下面积(AUC)和半衰期分别加大16%和延长19%,但平均滞留时间没有变化;口服IBU-LNC的AUC比IBU溶液剂加大18%,平均滞留时间长27%。口服IBU-LNC、IBU溶液和静脉注射IBU-LNC在给药30 分钟后的镇痛作用相同,但口服IBU-LNC的镇痛作用能延长至4小时,注射IBU-LNC后疼痛减轻时间可至少延长2小时。也就是说,LNC具有延缓药物释放的特性,既可静脉注射也可口服,前者可避免血管阻塞,口服有利于提高药物的生物利用度,是一种具有广泛应用前景的纳米制剂。
2. IBU人工骨
采用多孔羟基磷灰石人工骨(PHA)作为药物载体,将药物直接灌装在材料内部,依靠材料的空隙率和孔径来控制药物的释放,达到局部缓慢、持久释药的目的,以利于骨和关节病变的治疗。景利等用蜂蜡制备PHA复合药物缓释骨架,对装载IBU的人工骨(IBU-PHA-WAX)进行体外释药实验,PHA包裹蜂蜡后可有效控制药物释放。本药缓释系统能以不同浓度的蜂蜡调节药物释放速率,同时依靠蜂蜡的生物降解和溶蚀作用,在不影响新骨长入的同时,确保了大孔径、高空隙率PHA骨架的骨修补优势,实现了优良骨修补和药物治疗的双重目的。
3. IBU晶体
Maheshwari等用少量十六烷基乙醇作辅料,采用熔融凝固技术(MST)制备了IBU小珠(bead),该法可得到90%以上的球型小珠。用DSC、FT-IR和SEM等方法评价小珠的产率、微晶粒性质、破碎强度和释放动力学,希望得到的粒子大小范围、破碎强度,松密度和振实密度与产率的关系变化较大。药物释放遵循非Fickian Ⅱ型运转方式,起始阶段药物释放速率随着柠檬酸(CA)用量的减少而呈直线下降,随后呈曲线降低。而Paradkar等采用无赋形剂一步熔融凝固法来制备IBU小珠,这种小珠形状不规则,机械强度高,可流动,但溶解度低。
此外,还有IBU口服滴剂、泡腾片等制剂的研究。而采用新型辅料和新技术制备的IBU新剂型既可达到控制药物释放的目的,又可明显改善难溶性药物的生物利用度,并减少不良反应。因此,IBU剂型具有极其广泛的研究和应用前景,同时也对其他难溶性药物新制剂的研发具有指导意义。
剂型
1. 混悬剂
以羟丙基甲基纤维素(HPMC)为助悬剂制备IBU口服混悬剂,加速离心后沉降容积比为0.95。40℃加速试验3个月,药物含量稳定,经库尔特计数器测定中位径(d50)为3.2 μm,3个月d50分别为3.4 、3.2 、3.5 μm,无明显变化。该混悬剂中添加适宜的助悬剂,使分散介质的黏度适当增加,则药物容易分散并使颗粒的沉降速度变缓。
2. 膜剂
用聚丙烯酸酯[甲基异丁烯酸酯(MMA)、甲基丙烯酸酯(MA)]或聚乙烯酸酯[乙基吡咯啉(VP)]和侧链上结合15%~20%IBU的L-乳酸(PLLA)制成接枝共聚物。用这种接枝共聚物可制备不同厚度的IBU膜剂。对于MMA-LLA和MA-LLA来说,在最初的1~2天内,IBU的释药速度和共聚物的屈曲度有关,随后就和共聚物的可降解性及系统的分散性有关。VP-PLLA接枝聚合物具有强亲水性,IBU在溶胀系统中的分布影响其释放。IBU分子和吡咯啉环的特殊反应对IBU药动学也有影响。
采用电子仿丝技术制备由聚乙交酯丙内酯(PLGA)和聚乙二醇—壳聚糖(PEG-g-CHN)组成的布洛芬载药复合膜。增加复合膜中PEG-g-CHN的浓度,PLGA玻璃态转化温度(Tg)随之下降,从而导致膜破碎时拉伸张力下降,但膜的拉伸强度增加。复合膜中PEG-g-CHN的浓度由10%增加到30% ,膜的收缩度由76%下降到3%。PEG-g-CHN的存在减慢了布洛芬从电子仿丝PLGA膜中释放的速率,而且,布洛芬可以结合到PEG-g-CHN的侧链上以延长释放时间,通常可延长至2周以上。
3. 滴丸剂
栾立标等研制的含崩解剂或膨胀剂的滴丸都能大大提高IBU的溶出度,含崩解剂或膨胀剂CMS-Na、L- HPC和CMC-Na的IBU滴丸快速溶出的可能原因如下:使用的辅料都是水溶性或亲水性物质,增加了IBU的可湿性;3种崩解剂或膨胀剂与IBU在制备滴丸过程中可形成固体分散体;有些辅料具有良好的吸水膨胀性,其中CMS-Na体积可膨胀增大200~300倍,使滴丸在溶出介质中不到5分钟就完全分散崩解,从而大大增加IBU滴丸的溶出面积,这一特点是PEG所没有的。
4. 颗粒剂
熔融制粒法制备IBU-P118颗粒剂,方法简单、快速,且可改善IBU的溶解性。以乳糖为稀释剂、泊洛沙姆为新型可熔化亲水性黏合剂,在高剪切力混合器中,套管温度50℃,叶轮转速为500 r/min时可制成颗粒剂。颗粒粒度主要分布在200~500 μm之间,IBU浓度监测表明IBU在颗粒内分布均匀。电子扫描显微镜(SEM)和影像断层分析法表明制成的颗粒表面粗糙。体外溶出实验表明,此颗粒剂的溶出速率比纯药物快,通过差示扫描量热法(DSC)和X射线衍射法(XRD)分析颗粒样品,结果显示溶出速率的加快与IBU及黏合剂形成易溶物有关。稳定性研究表明,此颗粒剂在25℃保存1年性质不变。
制剂新技术
1. 脂质纳米囊载体
由于脂质纳米胶囊(LNC)粒径极小,因此很有希望制成注射剂或口服释药系统。研究采用新的制备方法制备粒径范围在50 nm的、具有生物兼容性的IBU-LNC,IBU混入LNC的程度高达94%~98%。体外药物释放实验表明,在磷酸盐缓冲液中药物释放可达到24 小时。在大鼠甩尾实验中,与单独使用IBU溶液剂相比,静脉注射IBU-LNC的曲线下面积(AUC)和半衰期分别加大16%和延长19%,但平均滞留时间没有变化;口服IBU-LNC的AUC比IBU溶液剂加大18%,平均滞留时间长27%。口服IBU-LNC、IBU溶液和静脉注射IBU-LNC在给药30 分钟后的镇痛作用相同,但口服IBU-LNC的镇痛作用能延长至4小时,注射IBU-LNC后疼痛减轻时间可至少延长2小时。也就是说,LNC具有延缓药物释放的特性,既可静脉注射也可口服,前者可避免血管阻塞,口服有利于提高药物的生物利用度,是一种具有广泛应用前景的纳米制剂。
2. IBU人工骨
采用多孔羟基磷灰石人工骨(PHA)作为药物载体,将药物直接灌装在材料内部,依靠材料的空隙率和孔径来控制药物的释放,达到局部缓慢、持久释药的目的,以利于骨和关节病变的治疗。景利等用蜂蜡制备PHA复合药物缓释骨架,对装载IBU的人工骨(IBU-PHA-WAX)进行体外释药实验,PHA包裹蜂蜡后可有效控制药物释放。本药缓释系统能以不同浓度的蜂蜡调节药物释放速率,同时依靠蜂蜡的生物降解和溶蚀作用,在不影响新骨长入的同时,确保了大孔径、高空隙率PHA骨架的骨修补优势,实现了优良骨修补和药物治疗的双重目的。
3. IBU晶体
Maheshwari等用少量十六烷基乙醇作辅料,采用熔融凝固技术(MST)制备了IBU小珠(bead),该法可得到90%以上的球型小珠。用DSC、FT-IR和SEM等方法评价小珠的产率、微晶粒性质、破碎强度和释放动力学,希望得到的粒子大小范围、破碎强度,松密度和振实密度与产率的关系变化较大。药物释放遵循非Fickian Ⅱ型运转方式,起始阶段药物释放速率随着柠檬酸(CA)用量的减少而呈直线下降,随后呈曲线降低。而Paradkar等采用无赋形剂一步熔融凝固法来制备IBU小珠,这种小珠形状不规则,机械强度高,可流动,但溶解度低。
此外,还有IBU口服滴剂、泡腾片等制剂的研究。而采用新型辅料和新技术制备的IBU新剂型既可达到控制药物释放的目的,又可明显改善难溶性药物的生物利用度,并减少不良反应。因此,IBU剂型具有极其广泛的研究和应用前景,同时也对其他难溶性药物新制剂的研发具有指导意义。 |
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发表于 2008-4-19 14:25:45